《眼科新进展》  2024年7期 564-571   出版日期:2024-07-01   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
近视的危险因素、并发症及预防性治疗的最新研究进展


随着经济的发展和社会的进步,近视问题越来越受到人们的广泛关注。近视已逐渐成为一项世界性的公共卫生问题。近视隶属于屈光不正的范畴,是全球范围内最常见的屈光不正。据报道[1]:近视在东南亚和东亚地区,特别是亚洲国家发生率较高,尤其是年轻一代,患病率为80%~90%,其中10%~20%为高度近视(HM);在美国和欧洲,也有25%~50%的老年人受到近视的困扰。更有一项研究表明:预计到2050年,全球近视人数将达到4.758亿,HM人数将达到9.38亿[2]。未来庞大的HM人群给医学领域带来巨大挑战。近视是一种眼轴长度(AL)轴向延长的屈光异常,进而导致视力明显下降。目前,近视大多数定义为[3]等效球镜度数(SE)≤-0.50 D,HM(SE≤-6.00 D[3]或AL≥26.00 mm[4])和病理性近视(PM)(继发于HM造成的眼底病理改变)有显著风险发生潜在致盲的并发症,如近视性黄斑病变(MMD)、近视牵引性黄斑病变(MTM)、脉络膜新生血管(CNV)、后巩膜葡萄肿(PS)等。这些并发症对脉络膜、视网膜等眼底形态与结构造成不可逆的损伤,严重威胁患者视功能[5]。近视进展的预防性治疗旨在年轻时筛查有风险的患者,以阻止轴向生长,从而降低近视程度。
1 危险因素
越来越多的证据发现与近视的发生发展相关的众多危险因素,包括教育、户外活动、光照、饮食等环境因素,父母近视等遗传因素及其他因素,对这些因素的分析可以帮助识别儿童近视的高风险和近视快速发展的高风险,以便给予早期针对性的干预,延缓近视的发生或减缓近视的进展。
1.1 环境因素
1.1.1 教育

在一项系统回顾和荟萃分析中,Huang等[6]研究发现,近距离学习的时间越长,近视的概率就越高,每周近距离学习增加1 h,近视的概率就会增加2%。通过调查中国一些地区及学校学生的近视患病率发现,近视与就读年级高、家庭作业时间长等教育活动有关[7]。目前人们十分看重孩子的受教育程度,因此较早的入学时间和较严格的教育制度可能导致他们近距离学习的时间增多,从而导致用眼过度,睫状肌和眼外肌持续高度紧张,这可能是近视发病年龄早的原因。孟德尔随机化分析结果显示,花更多的时间在教育上是近视的一个因果风险因素[8]。既往研究表明,接受正规教育的以色列年轻犹太男性近视患病率较高[9]。总之,在大多数的研究中,受教育程度较高的人群比受教育程度较低的人群有更高的近视率。从历史发展过程来说,新中国成立之前,我国近视患病率普遍较低,当大规模强化教育的引入扩大到高等教育水平时,我国的近视患病率显著上升。这些结果似乎都支持教育活动与近视的发生发展有着密切的联系。更有研究表明,近距离工作显著减少脉络膜的血液灌注量,这可能导致巩膜缺氧和巩膜细胞外基质重塑,进而导致近视的发展[10]。这其中的信号转导通路需要进一步的动物实验研究来证实。这样看来,阻止或预防近视的干预措施需要在儿童时期实施,且注重教育对近视的影响。当然,教育与近视之间的因果关系还需更多的研究来证明。
1.1.2 户外活动、光照
户外时间延长既往被证明是可以延缓近视发生的最强环境因素。2015年的一项临床研究表明[11]:6~7岁儿童在学校增加40 min的户外活动可以在3年内有效降低近视患病率。有证据支持[12]在COVID-19流行期间,居家隔离导致的近距离工作和学习时间增加或户外活动减少与近视恶化之间有相关性。同样,有众多研究显示[13-14],参加户外运动的青少年近视患病率低于参加室内运动的青少年,虽然并不一定能保证预防近视,但延长户外时间对近视的发生有阻止作用。户外时间对近视进展无效的原因还需要进一步的研究来证实和确定。总之,许多研究证明改善生活方式(增加户外时间、增加户外活动)可能降低近视的患病率。
此外,有研究支持了户外光照与近视之间息息相关,明亮的光线可以抑制实验诱导的近视发展,并且明亮的光线也可以刺激视网膜释放多巴胺,减少轴向伸长,进而调节眼睛生长。多巴胺显示出一种独特的昼夜节律,这与引起近视时眼睛的昼夜生长变化有关。血清维生素D是衡量近期户外活动时间的客观指标。一项长期的队列研究表明[15],近视发病年龄早与血清25羟维生素D浓度密切相关。Tideman等[16]发现,欧洲近视儿童与非近视儿童相比,户外活动时间更少,维生素D3含量更低。但也有研究发现,在6岁和青春期(14岁)儿童测量维生素D差异没有统计学意义[17]。可能血清维生素D是评估户外时间的较差的指标,也有可能与研究样本选择、样本量有关。使用血清维生素D作为户外时间的标志还需要进一步的验证。
虽然目前人们提出了各种理论说明光强度模式与近视有关,但需要进一步扩大研究范围,如关于对光照参数(持续时间、光照强度、光谱、季节光照、室内光照等)的深入了解,并且,细胞周期和生长的途径可能与光照有依赖性相关,这也需要更多的证据去阐明。一项队列研究[18]通过调查表明:无论年龄大小,具有生理性眼发育的儿童的AL都有明显的季节性和年度变化。眼部发育贯穿全年,对于近视或有近视风险的儿童来说,在夏秋季节眼部生长速度减缓。这项试验给我们提示,儿童近视发展与季节更替变化可能有关,且儿童眼部检查的时间和频率是评估近视风险和安排必要的近视控制治疗的重要因素,应当引起重视。
1.1.3 饮食
有研究认为,近视部分是由高胰岛素血症和胰岛素抵抗引起的。大量摄入高糖食物引起胰岛素抵抗,使胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)升高,而胰岛素样生长因子结合蛋白-3 减少[19]。这些变化被认为会影响生长因子,诱导巩膜组织生长和轴向伸长,从而促进近视。另有一项队列研究[20]支持葡萄糖代谢控制不良是近视发展的危险因素,近视是糖尿病高血糖的并发症。Peled等[21]通过调查发现,青春期近视与成年早期发生2型糖尿病(T2DM)的风险显著增加有关,尤其是女性,这也可能支持了胰岛素抵抗在近视发病机制中的作用。近视可能作为女性早发性T2DM的风险标志物。近视和T2DM有许多共同的危险因素。超重和肥胖这一与代谢发病率有关的因素也影响着近视。据研究发现,精制碳水化合物的摄入量与女孩近视患病率呈正相关,而在男孩中呈负相关[22]。可能是因为碳水化合物的摄入频率并不能真正反映男孩的慢性高血糖症,男孩在各个年龄段都比女孩更活跃。在所有采用富含高糖的西方饮食的国家或人群中观察到的近视患病率的增加也支持了这一观点。更有文献表明[23-24],饮食习惯和结构对近视有重大影响,大量食用肉类、水产品、乳制品及其制品、鸡蛋、豆类、蔬菜、水果、谷物土豆对中国10~11岁儿童的近视风险具有保护作用。地中海饮食和江南饮食对眼睛和视力也有重要的保护作用[24-25]
1.1.4 生活环境
许多研究表明,在具有相似遗传背景但城市化程度不同的人群中,近视发生率不同。Wang等[26]报道,中国大连城市和农村地区6~18岁学生的近视患病率分别为82.71%和72.76%。同样,Peng等[27]发现,安徽省城市和农村近视患病率分别为68.1%和63.7%。国外研究发现[28],印度农村地区的儿童,尤其是私立学校的儿童,近视的患病率正在上升。这些差异与地区近视患病率差异的相关性有待进一步研究。
1.2 遗传因素
近几十年来,已经确定了许多导致近视发展的遗传因素。通过家族连锁分析、候选基因研究、全基因组关联研究和下一代测序研究,已经绘制了 400 多个相关的近视和屈光不正基因位点。针对 7~15 岁的屈光不正进行纵向评估[29]:遗传风险评分提高了独立于儿童近视父母之外检测有近视风险的儿童的能力。3项全基因组关联研究的荟萃分析发现:使用遗传信息估计儿童近视和HM风险高(3.0 倍至 5.0 倍)和极高(4.5 倍至 6.5 倍)的预测,虽然敏感性和特异性未达到使用睫状肌麻痹自动屈光可获得的水平,但是可以肯定,基因预测有近视风险的儿童并预防近视的个性化医学方法现在是可行的[30]。低度近视(LM)和HM的易感性是否与一组常见的遗传变异有关或者与个体屈光不正类别的不同变异集有关?在一项遗传关联研究中发现:屈光不正的遗传贡献主要是多基因的,具有与近视相关的风险等位基因的遗传变异在LM患者中很常见,在HM患者中更常见,而不是不同的风险等位基因[31]。这些发现表明,针对与屈光不正相关的常见遗传风险变异的治疗干预措施可能对LM和HM都有效。一项基于香港的研究显示:父母近视和儿童近视发展的关联独立于其他环境危险因素(如父母教育、户外时间等),不论是近视父母的数量还是近视程度,儿童近视与其父母近视之间存在剂量-反应关系[32]。有研究通过分析DNA甲基化水平显著较低的基因,认为CG二核苷酸可能与早发性HM相关,儿童特定CG二核苷酸甲基化模式的变化可作为HM的潜在非侵入性生物标志物[33]。说明DNA甲基化可能在HM发病机制中发挥重要作用。几个世纪以来,人类的基因库仍然相对稳定。虽然遗传变异不能完全解释近视风险的大多数变异。但是基因研究也揭示了导致普通人群屈光不正的潜在机制,并确定了解释屈光不正的遗传性和表型变异性的相当大比例的遗传因素[34]。通过研究,我们可以发现许多的分子信号基因,且它们在近视方面发挥着或大或小的作用,但这些基因在信号级联和其他潜在途径中发挥作用的确切机制仍有待阐明。当然,遗传风险评分对近视的预测正在改善,还需要更广泛的实验研究来发现近视突变的扩展谱、基因型-表型相关性、新的基因鉴定和生物学特征,为近视预防做出贡献。
1.3 基因与环境相互作用
基因-环境相互作用会影响近视的发生和发展。上述的环境因素已被证明与近视的发展和进展显著相关,尤其是在导致HM或极高度近视时,这些环境因素也与易感基因相互作用。实验研究结果表明:巩膜缺氧激活缺氧诱导因子-1a信号通路,缺氧诱导因子-1a信号通路通过调节肌动蛋白细胞骨架通路促进巩膜肌成纤维细胞转分化,通过细胞外基质受体相互作用通路促进细胞外基质重塑,从而促进近视的发展[35]。在实验性近视模型中,这种途径可以由环境压力触发,而在人类中,基因改变可以启动它,导致近视。研究强调,缺氧是近视发生和发展的遗传和环境相互作用的关键调节因子[10]。近视的病因不能通过单个基因或环境因素的改变来解释,而这个实验对于近视的研究恰恰有用。未来需要扩大基因研究的规模,并进一步确定环境因素对近视影响的分子机制。
1.4 其他因素
近年诸多研究发现,年龄、性别、睡眠、日常习惯、眼部生物学参数、出生因素、牙齿炎症与近视的发生发展有着密切的关联,针对这些危险因素的分析有利于早期干预近视,延缓其进展。
发病年龄越小,近视进展越大,相关的威胁视力的并发症也越多。有研究指出,发病年龄是影响近视进展的显著预测因素,8~12岁是临床干预的关键阶段,尤其是父母近视的儿童[7,36-37]
在一些研究中已经注意到女孩近视的易感性[38]。在中国安阳市的一项队列研究发现,小学男生近视发病率低于女生[39]。此外,波兰男孩的近视患病率低于女孩[40]。这可能是由于以下原因:首先,与男孩相比,女孩往往更早进入青春期,并且她们的AL生长得更快,这可能导致近视患病率增加。其次,女孩更喜欢低水平的体育活动,如阅读和写作,导致更多的近距离学习和缺乏户外活动,这导致近视患病率增加[41]。目前,不同人群的近视与性别关系并不一致。由于近视的病因复杂,需要进一步研究。
有研究报道,睡眠时间不足是儿童近视人群的高风险因素,儿童近视患病率随着睡眠时间的延长而下降[42]。另一项研究强调,昼夜节律调节中的遗传决定因素也在近视发病中发挥重要作用,并促进屈光不正的发展[43]。更有一项研究表明,睡眠障碍与近视的高遗传风险之间存在显著的交互作用,近视的高遗传风险可能增加儿童对睡眠障碍的敏感性,因此,高遗传风险近视儿童需要获得充足的睡眠时间和良好的睡眠质量[44]。当然,这些结果还需要纵向队列研究和动物实验来进一步验证。
有研究表明,近视与没有“一拳一尺一寸(阅读和书写时,从胸部到桌子10.0 cm,从眼睛到书本33.0 cm,从笔尖到手指3.3 cm)”习惯有关[45]。近距离学习习惯易引起视疲劳、屈光迟滞和离焦状态,引起代偿性AL增长,促进近视的发生和发展。因此,关注儿童的坐姿可以为近视预防和控制提供更大的好处,从而减少近视儿童和青少年的视力下降。
一项通过调查了三个眼科中心的中国儿童和高加索儿童的眼部生物测量的研究发现,中央角膜厚度(CCT)与近视进展速度和AL延长速度呈负相关,且CCT较薄的儿童,其近视进展速度和AL延长速度均较快[46]。可能的理由是,巩膜重塑使巩膜变薄,并使轴向延长更容易[47]。CCT与巩膜厚度呈正相关,较薄的CCT表明巩膜较薄,巩膜硬度较低,低巩膜硬度增加了近视的进展。此外,CCT与发病年龄呈正相关。CCT较薄的儿童近视发病年龄较早。因此,CCT厚度和近视进展之间的关联可能为近视控制的早期干预提供了重要依据。
有研究发现,与足月出生的婴儿相比,早产儿患先天性近视和屈光不正的风险更高[48]。尽管一些作者将其归因于平坦的前房、增加的角膜曲率和妊娠早期典型的球面晶状体,其具体机制尚未完全阐明。而且另有研究发现[37],出生方式对儿童和青少年近视患病率有影响,足月剖宫产分娩的儿童近视发生率在一定程度上低于正常分娩的儿童。出生方式对儿童青少年近视的作用机制尚不清楚,但足月自然分娩、足月剖宫产、难产等不同方式对儿童青少年近视患病率的影响可能是一个有趣的研究方向,需要继续探究。
有研究结果表明,活跃的龋齿和II/III期牙周炎与年轻人的近视相关[49],从而突出了牙齿炎症状态与近视的潜在联系。因此,治疗年轻人的活跃性龋齿和严重牙周炎对于近视进展的一级预防可能发挥着良好的作用,还需要更多的基础实验来阐明近视、龋齿和牙周炎之间的生理机制。
2 并发症
PM的风险随着HM的增加而增加。PM患者可出现各种威胁视力的并发症,包括MMD、MTM、CNV、PS等。目前尽管针对 PM 的新治疗策略,如玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物和其他手术治疗已显示出良好的结果,但在管理 PM 引起的威胁视力的变化方面仍然存在相当大的挑战。
2.1 MMD
MMD是一种进行性疾病,可导致不可逆的视力丧失。有研究发现,年龄较大、近视程度较重和AL较长是MMD进展的独立危险因素[50-52]。但是,大多数成年期PM患者在儿童时期已经具有一些PM的眼底特征[53]。HM患者可能在儿童时期就有了不同的眼底改变,所以人们应更注意那些在生命早期就表现出近视的儿童。有研究显示,MMD的进展与视盘旁g区和d区的发展或扩大有关[54]。g区和d区的发育和扩大提示在近视AL延长过程中,眼后极部的Bruch膜(BM)可能发生牵拉。漆裂的发展可能是BM内张力增加的结果,最终导致BM中的线性缺陷,可能进展为斑片状萎缩。研究表明,PM患者的漆裂往往会通过伸长、数量增加或进展为斑片状萎缩而恶化[55]。通过长期观察发现,缝合眼睑的雏鸡没有明显形成斑片状萎缩,而眼球增大的雏鸡出现了类似于斑片状萎缩的圆形病变,谱域光学相干断层扫描成像检查显示病变部位组织明显缺失和巩膜后弓[56],这与PM患者的斑片状脉络膜视网膜萎缩一致,这一发现表明,这两个特征可能具有相似的病理生理学,眼球增大雏鸡可能是研究该病的合适动物模型。Hosoda等[57]通过研究将 CCDC102B 确定为MMD的易感基因,对CCDC102B研究表明,即使在HM发展之后,我们也可能预防MMD的发展。所以,为了控制HM患者PM的发展,我们需要发现更多与HM有关的MMD易感基因,且需要动物实验进一步验证基因的相关性。
2.2 MTM
MTM是病理性近视的进行性表现。MTM的演变是一个复杂的过程,有多种因素叠加(视网膜前因素和视网膜下因素)促成了疾病的进展。目前最广泛使用的MTM分类系统[58]对于MTM患者具有良好的观察性和可靠性,可以帮助眼科医生对MTM进行治疗。MTM治疗包括平面玻璃体切割术、黄斑屈曲或两者的组合。最近一项研究报道了一种新的易于放置的钛黄斑扣植入物在MTM(包括近视性黄斑裂孔)手术中的应用,病例报告结果显示,黄斑裂成功消退,屈光度改善7.25 D,AL从28.88 mm减少到27.94 mm[59]。此装置和手术技术的最新发展提高了手术成功率,减少了黄斑屈曲并发症的发生。这恰恰突出了治疗长AL的重要性。早期控制近视,合并这些装置的应用,可能预防或延迟近视患者视力的丧失。
2.3 CNV
CNV是HM的一种威胁视力的并发症,有5%~11%的HM患者受其影响,并经常导致突然视力丧失。一眼患有近视性CNV的患者另一眼发生 CNV 的风险增加。一项研究显示,萎缩分级是近视性CNV瘢痕形成的独立预测因子[60],斑片状脉络膜视网膜萎缩需要更仔细地检查和密切随访,以确定 CNV 发展的风险。有研究发现,近视CNV眼的漆裂纹和斑片状脉络膜视网膜萎缩比例更高,脉络膜更薄,PS高度更高,房水中VEGF和白细胞介素-8水平更高[61]。目前很多研究已经证实玻璃体内注射抗VEGF药物是治疗近视性CNV的金标准方法。一项网络荟萃分析结果显示,使用一次初始注射后立即治疗(1+PRN)方案是近视CNV的首选有效治疗方法[62]。未来应该在排除偏倚的情况下深入研究,上述结论是否适用于不同的VEGF抑制剂。
2.4 PS
一项横断面研究显示[63]:PS与MMD、视力较差和重度PM患病率较高有关。另外,有研究发现性别可能是PS的危险因素[64]。PS的形成会对视觉上重要的组织(如中央凹和视神经)造成机械损伤,并可能最终失明。与无PS的HM相比,患有PS的HM的最佳矫正视力明显更差,近视性黄斑并发症明显更严重[65]。对PS双侧性和对称性的研究结果显示,85.6%的双侧HM患者存在双侧PS,而单侧PS仅占14.4%;与单侧 PS 患者相比,双侧PS患者组中同一患者的右眼和左眼之间的最佳矫正视力或AL明显更高,重度PM发生率更高[66]。这些发现可能支持PS发育的遗传背景,PS的形态学可能是遗传研究更可靠的基础。上述研究变化增加了近视眼对促进PS的因素的敏感性,并解释了HM中PS的较高频率。一项组织形态学检查结果显示,在PS内和边缘处发现了与空间相关的显著巩膜变薄的几个BM缺陷,在这些区域中,眼球壁拉伸加重导致多发性BM破裂[67]。并且发现PS与脉络膜灌注减少和解剖异常(包括后段和前段)密切相关,在患有PS的近视AL匹配眼中发现视网膜厚度显著薄于不患有PS的近视AL匹配眼[64]。目前认为,最好使用超宽域光学相干断层扫描成像技术进行PS的诊断[68],超宽域光学相干断层扫描成像技术使用多条扫描线,生成允许感兴趣区域中的PS的3D重建的扫描图。未来超宽域学相干断层扫描成像技术可能会探索PS的详细形态学特征,并为病因提供线索。
3 预防性治疗
目前,近视进展的预防性治疗有三个目标:筛查有近视进展危险因素的患者,稳定近视进展,并为健康的视力发育提供光学矫正。目前有医学和光学疗法可以达到这一预防目标。而手术控制近视的选择仍在研究中。最近有研究表明,巩膜后部加固及圆形巩膜贴片改良的 Snyder-Thompson 后角巩膜加固术对减缓近视进展安全有效,特别是对于HM患者[69-70]
3.1 光学干预
光学干预方法有眼镜片、双焦点角膜接触镜、多焦点软性角膜接触镜和夜间角膜塑形术。一项研究结果表明,在欠发达地区,儿童仍然主要使用单视眼镜作为近视矫正的主要方法[71]。经济因素仍然是阻碍角膜塑形镜应用的主要原因。一项研究结果表明,高度非球面小透镜与轻度非球面小透镜相比,高度非球面小透镜控制近视的疗效更高,配戴时间越长,其显著降低了近视进展和AL延长的速度[72]。一项为期2年的随机对照试验发现,日常配戴散焦多段镜片可显著减缓近视的进展[73]。以往的研究表明,角膜塑形术和0.1 g·L-1(0.01%)阿托品滴眼液联合使用可以有效地预防近视儿童AL延长。最近研究发现[74],多焦点角膜接触镜和0.01%阿托品滴眼液联合使用的疗效可以作为近视控制的有希望的组合疗法。总而言之,个体化差异对于配镜的要求也不同,根据要求选择合适的方式去控制近视的进展。
3.2 药物干预
药物干预方法有低剂量硫酸阿托品滴眼液。对这种低浓度阿托品的研究尤为重要,因为有证据表明,它可以减缓近视进展。而通过一项比较8种不同浓度阿托品的疗效发现,0.5 g·L-1(0.05%)阿托品在评估近视整体控制方面被列为最有益的浓度[75]。以往有研究认为,使用0.1 g·L-1阿托品滴眼液可减缓近视发展[76]。但也有研究指出,使用0.1 g·L-1阿托品滴眼液没有减缓美国儿童的近视进展或AL伸长[77]。在排除干扰因素及减少副作用的前提下,还需要进一步试验调整所需阿托品的最佳浓度。另外最近一项研究发现,盐酸布那唑嗪滴眼液在晶状体诱导的小鼠模型中对近视有显著的抑制潜力[78]。这也需要进一步的动物实验验证。
3.3 生活方式干预
根据以往研究,户外活动是预防近视的主要保护因素。在一些地区,学生每天至少有一半的时间在学校。因此,加强户外活动规划或实施学校户外活动政策可能对预防近视非常有效。一项随机试验表明,父母的干预会增加中国学龄儿童的户外活动时间和光照,并有效预防近视的发生和发展[79]。我国台湾地区最近一次近视调查研究显示,儿童的近视与父母的行为习惯相关性较高,更与长期降低HM发展的风险有关[80]。更有研究结果显示,在课间休息或体育课上进行户外活动、提供合适的桌椅及适当的阅读和书写姿势指导,可预防眼球发生病理性改变[81]。因此,日常的生活方式与近视的进展密切相关,需要更加重视。
3.4 光治疗
有研究报道,低能量红光在0.37 mW、0.60 mW和1.20 mW三个功率下可能有效控制近视进展,但这需要更大规模的样本和更长期的随访研究来确定低能量红光治疗的最佳功率设置[82]。一项随机临床试验表明,重复低能量红光疗法在干预近视前期儿童中,12个月内近视的发生率降低了54.1%[83]。对于晶状体诱导性近视,有研究指出,低时间频率(0.05 Hz)下,短暂的强光照射似乎能有效抑制其进展[84]。更有研究证明,可以使用紫外光透射率进行近视预防和治疗管理[85]。当然,各种频率的光干预的长期有效性和安全性、最佳干预剂量以及潜在机制还需要更多试验验证。
4 结束语
预防近视必须使用针对儿童早期近视的干预措施,以及针对成人晚期疾病状态(HM 和 PM)的预防和抢救治疗,以预防和挽救威胁患者视力的变化。近视的发病和进展机制尚未得到充分证实。因此,我们提出,应加强思想观念认知,重视近视、HM的随访工作,定期进行眼部相关检查、监测眼底情况,结合各种治疗策略(如增加户外活动,使用阿托品或新型光学干预与阿托品组合等)有效地延缓近视进展。虽然组合治疗方式的机制还不完全明确,但这些方式可能通过不同的机制起作用。