《眼科新进展》  2023年11期 841-847   出版日期：2023-11-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
人工智能在甲状腺相关性眼病中的应用指南(2023)


甲状腺相关眼病(TAO)是一种复杂的自身免疫性疾病，是成年人最常见的眼眶疾病，其发病率较高，每年每十万人中约有2.9名男性和16.0名女性受到影响［1-2］。TAO的临床表现包括眼睑肿胀、眼睑退缩、眼球突出、眶周疼痛、斜视，严重者可伴有暴露性角膜病变和视神经病变［3］。此外，TAO的病程被描述为Rundle曲线，由半年至一年半的活动期和随后的慢性稳定期组成［4］。TAO的这一特征可以根据欧洲格雷夫斯眼眶病小组（EUGOGO）制定的临床指南进行临床活动评分和严重程度分级［5］。患者病情的变化使TAO的诊断、评估和管理面临挑战。与大多数眼部疾病不同，TAO临床表现多样，并且其诊断和分级在很大程度上取决于眼科医生的专业和经验，这意味着此类患者往往面临医疗资源不足的问题。而人工智能（AI）的应用为TAO的临床诊疗提供了极大帮助。
机器学习（ML）是计算机科学的一个子领域，赋予了AI从数据中独立辨别模式的能力。包含几个输入和相关输出的训练集对于ML方法分析底层模式至关重要，这有助于从新输入中获得正确的输出［6］。此外，近几十年来，深度学习（DL）极大地推动了AI的复兴。DL通常建立一个具有多层的人工神经网络（ANN）来分析庞大的数据集，例如大量的医学数据集。集成AI-ML-DL算法与先进的医学成像和数据传输系统相结合，在眼科保健等医疗领域中的应用迅速增加［7］。在眼科领域，许多AI应用基于广泛使用的眼底图像的贡献，在诊断和预测视网膜疾病方面取得了令人满意的表现［8-9］。TAO的诊断和分级需要收集全面的临床资料，包括主要主诉和症状的总结、眼部体征的检查、甲状腺功能和免疫学的检测以及眼眶图像的评估［10］。使用智能手机可以轻松获取面部图像，自动化AI算法可以帮助识别有意义的体征并提供诊断建议。眼眶CT和MRI扫描是TAO患者常用的检查方法，其图像可以预处理成可用数据进行AI分析，从而避免观察者之间可变的主观解释。对糖皮质激素（GC）治疗的反应和甲状腺相关性视神经病变（DON）的发生也可以通过使用数字标准的AI辅助图像处理来预测。因此，我们对AI在TAO临床诊断、活动性评分和严重程度分级以及治疗结果预测方面进行了总结，分析当前应用情况，形成本指南。
1　AI在检测TAO症状和体征中的应用
TAO的发生通常从活动期开始，在这个阶段，患者出现眼痛，结膜和眼睑充血、肿胀，进行性眼球突出，严重者会出现视力丧失［11］。早期干预，如GC冲击治疗，可使活动病程尽早终止并进入稳定期［12］，可见TAO的早期准确诊断有利于疾病管理和患者的转归。此外，TAO的一些症状和体征是隐匿的，容易在检查过程中被遗漏。因此，AI算法辅助的自动化诊断系统可以显著提高TAO诊断的临床效率。Grus等［13］首先在TAO患者中测试了ANN，该ANN是一种概率神经网络，包含输入层、模式层、求和层和输出层，经过训练后可以识别可能的样本类别，从而具有诊断价值，他们从有或没有TAO的患者（n= 16∶11）中收集血清样本，进行蛋白质印迹分析，并收集密度数据，结果发现，ANN对96.3%的测试样本进行了正确分类，超过了准确率为85.0%的多元统计技术。这一初步研究揭示了AI在TAO诊断中的潜力。Salvi等［14-15］在两项类似研究中关注了TAO患者的临床症状和专科检查，样本根据疾病进展分为两组；两项研究中应用的ANN是一个反向传播模型，用于TAO的分类和进展预测，该模型由13个来自眼科检查的输入变量构建，分类和进展预测准确率分别为78.3%~86.2%和67.0%~69.2%，但这些DL方法仍然需要眼科医生手动测量参数。经过不断的技术更新，先进的人脸识别和自动化图像处理系统增加了AI在TAO中应用的可能性。Huang等［16］使用基于面部图像的多个特定于任务的模型发明了TAO的智能诊断系统，使用模块I分析并裁剪选取面部图像中包含眼的部分，随后使用模块II和III检测眼部运动障碍和TAO的特殊体征。这项研究从1 560名患者中收集了21 840张图像，其中20%被用作测试集，结果显示，使用模块I和II进行的眼睛定位以及角膜和巩膜分割的准确性分别为0.98、0.93和0.87；眼睑退缩的受试者工作特征曲线的曲线下面积（AUC）、灵敏度和检测体征特异度分别为0.93、87%和88%，眼睑水肿分别为0.90、79%和86%，眼睑充血分别为0.94、89%和90%，结膜充血分别为0.91、83%和85%，眼部运动障碍分别为0.91、85%和79%；此外，DL残余神经网络（ResNet）-50、ResNet-101和InceptionV3的AUC分别为0.91、0.92和0.89。与以前的型号相比，该自动诊断系统仅通过面部图像即可高度准确地检测TAO体征。Karlin等［17］开发了另一个基于DL模型的AI平台，以使用眼部照片识别TAO。该研究中训练集包含1 944张面部图像，测试集包含344张照片，与测试结果一致，该平台的准确率、特异度、精密度、召回率和F1得分分别达到89.2%、86.9%、79.7%、93.4% 和86.0%。TAO的特定体征没有分离，而是集成到组件模型中，从而生成热图以呈现面部图像中的病理区域。与眼科医生相比，该DL模型具有更高的TAO诊断准确率（86%vs.78%）和召回率（89%vs.58%），而特异度较低（84%vs.90%）。在临床实践中，医生通常会在患者第一次就诊时花费大量时间确认TAO诊断，即使是在眼眶疾病方面经验丰富的专家，TAO诊断也只能通过对患者的主诉、眼部体征、甲状腺功能障碍病史和影像学检查结果等的综合评估来确认［18］。上述研究表明，使用眼部照片的DL分类器可以替代专家为TAO患者提供初步诊断，甚至准确评估疾病活动性和分级严重程度。
2　AI在TAO眼眶成像中的应用
自1980年代以来，眼眶成像为TAO的临床评估提供了重要诊断价值［19］。计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）具有同样的重要性，因为它们具有自己的优点。CT可以清楚地显示眼外肌（EOM）增大的程度和眶尖视神经的状况。眶壁和眶周结构（如相邻鼻窦）的描绘解剖结构对于减压手术设计至关重要［20］。MRI的优势依赖于其在肌肉和眼眶脂肪之间获得更好分辨率的能力，可以在没有辐射的情况下识别TAO［21］。这些特点推动了CT和MRI在TAO中的广泛使用，丰富的图像数据为AI算法提供了重要基础。Lin等［22］将DL算法构建到网络A和B中，这两个网络继承了视觉几何组（VGG）网络和ResNet，通过招募160张MRI图像，网络A鉴别TAO患者活动与不活动状态的准确性、特异度和灵敏度分别为0.863±0.055、0.896±0.042 和0.750±0.136；优化后，网络B的灵敏度提高（0.821±0.021），两种网络的AUC均为0.922。在另一项研究中，1 435个CT扫描结果被用于TAO筛选3D-ResNet模型的训练、验证和测试［23］，结果表明，该AI模型的AUC为0.919，准确率为0.868，灵敏度为0.878，特异度为0.865，此外，在诊断试验中，该筛选算法的性能也令人满意。Hanai等［24］构建了基于ResNet-50和VGG-16深层神经网络的诊断系统以分析TAO患者的EOM增粗情况，该研究共招募了371名参与者进行冠状扫描，其中约60%用于训练，20%用于验证，其余20%用于测试数据。结果表明，该模型检测EOM增粗的AUC、灵敏度和特异度分别为0.946、92.5%和88.6%，表明在TAO患者中使用AI检测EOM厚度具有较高的准确性和速度。Lee等［25］开发了一种基于卷积神经网络的模型，通过分析CT图像的轴位、冠状位和矢状位来评估TAO的严重程度。该研究收集288张CT图像，包括轻度TAO、中重度TAO和正常对照，结果显示，该模型对中重度TAO诊断的AUC为0.979±0.020，对轻度TAO诊断的AUC为0.895±0.052，3组共同的AUC为0.905±0.029；该模型的诊断性能优于VGG-16、GoogleNet和ResNet-50，甚至优于三位眼科整形专家。DON严重影响TAO患者的视功能［26］。视神经受到眶尖病理性增厚组织的压迫，导致视物模糊、色觉下降、视野缺损等症状［27］，早期发现和干预可改善预后。Wu等［28］提出了一种基于深度卷积神经网络的混合模型，用于使用CT扫描图像预测DON，该模型使用特定的模块对图像进行预处理，提取DON病理学上有意义的特征，样本分为健康对照87例和TAO患者91例，其中DON患者42例，经过训练和测试，该模型预测DON的准确率为96.0%，特异度为99.5%，灵敏度为94.0%，F1评分为 96.4%,可见DL模型在预测TAO患者DON方面具有显著优势。TAO的诊断、活动度和严重程度分级以及DON预测均具有重要的临床意义，AI算法，尤其是DL模型，可以为未来优化这一复杂过程提供重要的帮助。
3　AI在TAO治疗中的应用　
3.1 激素冲击疗法
根据2021年EUGOGO指南［5］，静脉注射GC联合麦考酚酸钠被推荐为中度至重度活动性TAO的一线治疗方案。激素冲击治疗在TAO治疗中已经使用了几十年，许多研究已经证明其有效性。尽管如此，临床试验中仍有20%~30%的患者对GC治疗无反应，甚至出现了难以忍受的不良反应［29］。因此，在GC治疗前需要一种实用的反预测方法。具有脂肪抑制的冠状面T2加权MRI图像可以清晰地显示EOM的横切面形态和放射组学特征。Hu等［30］开发了三个基于ML的模型来分析TAO患者的放射组学数据，这项回顾性研究共选择了110个样本，将GC反应（n=62）和无反应（n=48）的病例平均分为训练集和验证集，两位经验丰富的医生还建立了半定量成像模型，人工测量EOM的绝对信号强度，并将其归一化为同侧颞肌信号相对比值，三种基于ML的模型在GC反应和GC无反应组中的AUC分别为0.968和0.916、0.933 和0.857、0.919和0.855，均优于半定量法（0.805）；此外，将TAO病程纳入AI算法，可提高AI算法在验证中的诊断能力（AUC:0.952 vs.0.916），说明AI模型在预测TAO患者对GC的反应方面具有优势。除了使用MRI外，Wang等［31］还提出了一种前瞻性和观察性方案，用于开发新的预测模型，根据事件变量法和以前的模型，共有278例未治疗的中重度和活动性TAO患者被招募到该试验中，在这些志愿者进行标准的12周GC冲击治疗之前收集临床数据和AI相关参数；治疗后，根据治疗结果将患者分为GC反应组和无反应组；面部形态学变化和传统临床数据将用于开发新的AI模型，该模型可以识别GC反应预测的最佳变量，研究结果可以指导TAO的个体化GC治疗。
3.2　眼眶放疗
眼眶放疗联合GC被推荐为二线治疗［32］。在TAO的几项随机对照试验中局部照射的治疗效果得到证实，且与GC有相互促进作用［33-34］。传统放疗采用20 Gy的低剂量，分配在2周的时间内完成［35］。虽然眼眶放疗的不良事件相对较少［36］，但仍需要精确划定照射靶点，以避免可能对危险器官造成损害。Jiang等［37］开发了基于全卷积网络（FCN）的DL模型，实现了TAO患者临床靶体积（CTV）的自动分割，该研究收集了121例接受放疗的TAO患者的CT图像进行训练和测试，结果设置为Dice相似系数和Hausdorff距离（HD），由于每人有两个眼眶，Jiang等［37］建议将两部分CTV作为一个目标来处理，结果表明，该方法的HD比单独处理的方法更高［（9.03±2.78） vs.（8.23±2.80）］；剂量学比较结果表明，基于FCN模型的两种算法的分割效果都优于人工分割。在另一项研究中，Jiang等［38］提出了一种利用相邻解剖结构进行目标定位的堆叠式神经网络，以提高CTV的准确性，与FCN模型相比，该堆叠式神经网络使双侧Dice相似系数分别提高了1.7%和3.4%，但使HD降低了0.6。除了照射前规划的轮廓外，在实际操作过程中，人工或机械操作不当可能导致位置错误［39］，临床常使用电子门静脉成像装置（EPID）剂量法进行实时监测。Zhang等［40］对EPID测量和AI算法进行整合，首先，将40例TAO患者的照射计划复制到实体头部，并将位置误差结合不同方向的不同平移误差添加到方案中，使用三种ML模型提取并分析EPID测量的放射组学，结果发现，位置误差检测的AUC均在0.90以上，方向识别的AUC相对较低，分别为0.76、0.80和0.91。此外，Liu等［41］开发了一种基于结构相似性差异和位置误差的深度神经网络算法，可以从EPID图像中提供更多的特征和信息，共登记了2 240张EPID影像图谱，并对深度神经网络模型进行了训练和测试，该模型的预测精度（0.722）优于其他ML模型的研究结果。在眼眶放疗期间，危险器官包含晶状体、视神经、视网膜和泪腺。基于AI的算法可以优化限制照射的程序并降低潜在风险，这将有利于TAO的治疗。其他需要放疗的眼眶疾病，如黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和视神经鞘脑膜瘤，也可能受益于AI应用。
3.3　眼眶减压手术
引入眼眶减压手术是为了通过去除部分眶骨壁和脂肪来解决过多的眼眶内容物和骨性眶腔容积的相对不足［42］。该手术仅适用于无法控制的暴露性角膜病变或GC无反应的DON［5］。眼眶减压手术一般在TAO管理的后期，即当患者进入稳定期并出现外观受损时施行［43］。Yoo等［44］引入了一种生成对抗网络（GAN）模型来预测减压手术后患者的外观，GAN可以通过生成器模块自动合成医学图像，该模块学习将样本从随机分布映射到特定分布，这种转化是基于术前面部图像进行的，109对匹配图像被增强用于所提出的GAN模型训练，这些AI合成的图像在评估后与实际的术后面部图像相比是相似的，但图像质量不令人满意。AI算法的完善有助于TAO患者行眼眶减压手术术后效果的预测。
4　AI在TAO隐私保护中的应用
在TAO的临床诊断和管理中，患者的外貌变化对于实时评估疾病分期至关重要，因此，面部图像的存储很重要，这也可以用于AI训练［16-17］。在绝大多数的数据收集和文献报道中，患者的面部隐私通常是通过将图像裁剪到特定区域来实现保护的。眼部图像的截取通常从眶上缘到眶下缘。然而，这种模式无法避免高级面部识别，同时也会丢失一些有意义的临床信息［45］。Yang等［46］介绍了一种名为“数字面具（DM）”的新技术，该技术基于三维重建和DL算法，可以不可逆地抹去可识别的特征，同时保留诊断所需的疾病相关特征；该作者进行了一项前瞻性临床研究以评估该眼部疾病诊断技术，发现使用原始和重建面部视频的诊断一致性非常高（斜视、上睑下垂和眼球震颤的κ值均≥ 0.845，TAO的κ值为0.801），并且观察到较高的诊断准确性（所有眼部疾病的P值均≥0.131）。与图像裁剪相比，DM可以更有效地从面部图像中去除身份属性，进一步证实了DM使用AI驱动的再识别算法逃避识别系统的能力。此外，DM的使用增加了眼部疾病患者在医疗过程中提供面部图像作为健康信息的意愿。这些结果表明，在快速采用数字健康技术的时代，DM算法在保护患者面部图像隐私方面具有潜力。
5　展望：从TAO到多系统综合征
对于TAO患者的眼外部体征的检查，使用智能手机可以轻松获取面部图像，自动化AI算法可以帮助识别有意义的体征并提供诊断建议。CT和MRI扫描被广泛使用，可以将常规图像转换为精确的数据进行AI分析。这些相对简单、安全、有效和可接受的常规检查，可以很容易地积累出相当大的TAO眼部体征图像数据集。这将是一种基于AI技术驱动的相关内分泌疾病甚至其他全身性疾病数据的获取途径。
TAO是一种复杂的自身免疫性疾病，主要发生在弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）的患者中［47］。长期甲状腺功能亢进还会导致甲状腺毒性肌病，表现为肌无力、肌萎缩等［48］。Graves病还可引起心血管系统的多种改变，如心律失常（窦性心动过速、房颤等）、高血压、心力衰竭等［49］。这些改变与甲状腺功能亢进的程度有关。Graves病还可能增加动脉粥样硬化和心血管事件的风险，增加患者的死亡率［50］。此外，在免疫系统方面，Graves病表现为免疫调节失衡和免疫反应异常［51］。Graves病患者的免疫细胞和细胞因子的数量和功能都发生改变，导致对自身组织的攻击和损伤［52-53］。Graves病患者还可能与其他自身免疫性非内分泌系统性疾患相关，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等［54-55］。
因此，使用基于AI的TAO眼部体征图像深度神经学习开发特定的自动分析软件，根据眼球突出、眼睑退缩、眼睑水肿、结膜充血等体征，以及得出的初步诊断，准确分级和确定严重程度，对Graves病相关的多系统的疾病进行预测和早期筛查，这或许是今后AI在该领域发展的重要方向之一，并且有望引领且成为AI在眼科研究中的一个新的焦点。
6　结束语
新兴的AI算法可能会提高TAO诊断的准确性，并降低患者获得医疗资源的经济成本。这种自动化技术可以提升TAO管理并优化治疗策略和手术设计。随着TAO数据的不断积累和计算能力的提高，AI算法将很快在TAO临床实践中变得至关重要。
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