《眼科新进展》  2023年10期 757-760   出版日期：2023-10-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
糖尿病黄斑水肿患者行醋酸氟轻松治疗规范：2023年专家共识解读


糖尿病黄斑水肿（DME）是糖尿病视网膜病变（DR）患者视力损害的最常见原因，它在美国和世界其他地区的发病率都在上升［1-2］。此外，DME还造成了沉重的经济负担，并对患者与视力相关的生活质量产生重大影响［3］。DME的病理生理学在本质上是复杂且多因素的。慢性、低度炎症在疾病的发病机制中起着早期和核心的作用［4-5］。有证据表明，视网膜神经退行性变是慢性、低度炎症的早期损害，并可能先于明显的血管病变［6-8］。例如，慢性高血糖激活的视网膜胶质细胞（Müller细胞）释放包括血管内皮生长因子（VEGF）在内的炎性细胞因子，这会导致Müller细胞功能障碍和血管损伤，血-视网膜屏障的完整性可能会被破坏，导致渗漏，引起不可逆的视功能损害［9］。而目前常规治疗方案为玻璃体内注射抗VEGF药物，其存在治疗效果欠佳、病情反复的弊端［10-11］。因此，治疗策略需要对潜在的炎症提供持久的抑制，DR以及DME的治疗需得到重视并进一步规范。近日,56名美国视网膜病专家完成了关于0.19 mg醋酸氟轻松（FAc）注射治疗DME的共识调查，目的是就慢性、低度炎症在DME病理生理学中的作用达成共识，并从疗效、安全性等角度来描述FAc植入剂的临床益处。本文对该共识进行解读，以进一步完善该治疗的规范方案。
1　治疗概述　
1.1　抗VEGF治疗
当前DME的标准治疗是玻璃体内注射抗VEGF药物，通过抵抗VEGF来干燥视网膜并减少血管渗漏和新生血管形成［10-11］。抗VEGF治疗会暂时减少DR患者新生血管的血流量，降低新生血管的形成概率，但并没有引起血管的完全消退［12］。因此，当抗VEGF的作用减弱时，新生血管的血流可能会出现重新被灌注的情况，导致视网膜新生血管复发，故需要在一定时间内重复注射。因此，这种治疗方案目前有一些明显的局限性，如尽管接受了治疗，但仍有相当一部分患者出现持续或复发性黄斑水肿［13］,这种视网膜新生血管血流再灌注可能是未治疗潜在炎症的结果。作为一种安全有效的治疗方法，抗VEGF或联合抗VEGF和抗血管生成素-2被认为是治疗DME的首先方案。然而，玻璃体内注射生物制剂是一种疗效相对较短暂的治疗方法，其有明显局限性，如高注射负荷、治疗依从性低、快速耐受性和视网膜厚度变异性（RTV）增加等［14-19］。此外，尽管持续使用抗VEGF药物进行强化治疗，但相当大比例的DME患者仍有持续或复发性黄斑水肿，这可能是对潜在的慢性、低度炎症不予治疗的后果［13,20］。
1.2　皮质类固醇治疗
21 世纪初，对DME的治疗开始尝试采取眼内注射皮质类固醇的方法［21］。尽管皮质类固醇的作用机制和疗效已得到证实，但由于其副作用（如白内障形成率增加和眼压潜在升高），因此被用作二线或三线治疗方法。即使如此，眼内注射皮质类固醇短期内仍然具有显著的疗效。0.19 mg FAc植入剂这类皮质类固醇，可以抑制潜在的炎症，使视网膜干燥，改善患者视力，同时显著减轻患者治疗负担［22-25］。相对短效疗法的效果，如玻璃体内植入生物制剂或0.7 mg地塞米松植入剂，与它们的注射频率密不可分。因此人们一致认为，短效疗法的高注射负担不仅会导致患者疲乏和缺乏依从性，还会增加RTV，导致一些患者不可逆的视力丧失［14-19］。同时，对于较为顽固的DME患者,0.19 mg FAc植入剂也是一种较为安全有效的选择。
2　0.19 mg FAc玻璃体内注射治疗DR/DME
2.1　治疗方案
慢性、低度炎症与神经退行性变化有关，并与炎性细胞因子（包括VEGF）有关，这些细胞因子是DME的病理生理驱动因素。受访的视网膜病专家也达成共识，即与短效疗法的使用相关的高注射负担可能导致患者疲劳和缺乏依从性，从而潜在地限制治疗效果。不仅如此，高注射负担还会导致视网膜厚度波动的幅度和频率增加，这些影响最终将会导致部分患者发生视网膜病变和不可逆的视力丧失。FAc植入剂可以通过提供36个月连续的治疗来最大程度地减少视网膜厚度波动并减轻治疗负担，这一点已经达成共识。在大多数与FAc植入剂相关的眼压升高中，通过局部降眼压治疗可以有效控制眼压，这也被专家广泛认可。所有受访者（100%）将玻璃体内注射确定为FAc植入剂类固醇刺激的首选给药途径，41名专家（73%）表明还可选择Tenon囊下或眼周途径。
2.2　治疗指征
受访的视网膜病专家几乎一致认为类固醇具有广泛的、非特异性的抗炎特性，包括下调VEGF的表达，并且类固醇作为基线治疗可以在几种临床情况下考虑。具体而言，绝大部分视网膜病专家（41名，73%）明确，假性白内障患者可能受益于皮质类固醇作为DME的基线治疗，而超过半数的视网膜病专家（31名，55%）也赞同任何DME患者都可以从皮质类固醇治疗中获益。在黄斑水肿的情况下也会考虑使用类固醇作为基线治疗，其中33名(59%)视网膜病专家表明在黄斑水肿视网膜厚度>600 μm时会应用类固醇作为基线治疗，32名（57%）视网膜病专家表示在黄斑水肿视网膜厚度为325~600 μm的情况下会应用类固醇作为基线治疗。
2.3　治疗优势
由于其药代动力学，FAc植入剂是唯一一种被批准用于DME的长效治疗药物，可抑制慢性、低度炎症长达36个月［20-21］。与短效疗法相比，视网膜病专家们一致认为长效FAc植入剂可以通过持续36个月的治疗来降低患者RTV和减轻患者治疗负担［22］。在美国，对接受每天0.2 μg FAc植入剂治疗的患者进行的回顾性研究显示，在给予FAc注射前，患眼平均每3.2个月接受一次DME治疗；而在FAc注射后，患眼每6.7个月接受一次治疗，其中63%的患眼不需要任何DME补充治疗（平均随访时间407.8 d）［23］。随着治疗负担的减轻，注射FAc后患眼的RTV显著降低［24］。此外，与0.19 mg FAc植入剂治疗相关的前瞻性、观察性4期研究结果显示，患者视力显著改善，同时将年中位治疗次数从3.4次减少到1.7次，25.5%的患眼在36个月内无需辅助治疗（平均随访时间为35.5个月）［20］。由于其独特的药代动力学和作用机制，FAc植入剂可以显著降低患者RTV和减轻患者治疗负担，改善患者视功能。
2.4　未明确的疗效
0.19 mg FAc植入剂的长期抗炎作用能否切实延缓DR的进展，并降低DR的严重程度评分和相关的血管损伤？0.19 mg FAc植入剂能否作为早期基线治疗，或者作为一种可行的治疗选择，以控制潜在的低度、慢性炎症？皮质类固醇激素能否有效降低与0.19 mg FAc植入剂相关的眼压异常改变事件的风险［即从眼压基线10 mmHg（1 kPa=7.5 mmHg）改变为眼压升高至>30 mmHg，手术切口低眼压等］？关于上述疗效视网膜病专家们尚未达成共识，需进一步探讨。
2.5　潜在的风险
尽管有这些被需要的属性，糖皮质激素仍然被作为二线或三线治疗方法，主要是因为它们对于眼压和白内障发生的影响。眼压升高仍然是与眼部皮质类固醇治疗相关的最常见的不良事件之一，人们一致认为，在大多数情况下，使用局部降眼压的药物时，与FAc植入剂相关的眼压升高是可控的［23］。然而，皮质类固醇刺激降低与FAc植入剂相关的眼压相关事件（如眼压升高至>30 mmHg）风险的能力目前尚未达成共识。皮质类固醇刺激的目标是减轻FAc注射后发生不受控制的眼压升高［25］。在皮质类固醇刺激后眼压仍≤25 mmHg的DME患眼中，在研究结束时，眼压测量值的可预测性为96.9%，仍≤25 mmHg［20］。总之，FAc植入剂的研究表明，FAc植入后患眼的眼压情况是可预测和可控制的。然而，目前对于皮质类固醇刺激降低与FAc植入剂相关的眼压相关事件的风险尚未达成共识，需要进行更多实验深入的研究，以进一步了解FAc植入剂引起的眼压升高的不良影响。
3　结束语
DME的病理生理学是多因素的，在共识中，视网膜病专家们一致认为高血糖诱导的慢性、低度炎症和相关的炎性细胞因子（如VEGF、白细胞介素-6等）是糖尿病视网膜神经退行性变和血管功能障碍的关键驱动因素。目前的证据支持，许多细胞因子，包括但不限于VEGF，负责促进疾病病理进程［4-5,9］。例如，白细胞介素-6通过下调内皮细胞紧密连接，在启动血-视网膜屏障的破裂和促进血管渗漏方面发挥着重要作用［26］。目前抗VEGF是主要的治疗手段［27］，但由于许多炎症通路在应对高血糖时被激活，糖皮质激素非常适合有效治疗顽固的慢性、低度炎症。目前已有大量证据支持替代疗法的使用，如玻璃体内植入类固醇药物等。相比抗VEGF 药物，玻璃体内植入类固醇药物给药频率较低、治疗费用较低、患者依从性相对较好［28］。共识旨在评估FAc植入剂作为涉及DME患者的基线治疗的有效性，但目前还没有研究表明FAc植入剂作为初期DME患眼的基线治疗的潜在益处。后续仍需进一步研究FAc在DR/MDE中作为一线治疗的可能性，并提出具体可行的治疗方案。