《眼科新进展》  2023年2期 85-88   出版日期：2023-02-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
年龄相关性黄斑变性诊断与治疗规范：2022年英国皇家眼科医学会指南解读


年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种侵及视网膜黄斑区域的进行性发展的神经退行性疾病，可导致患者视物变形、中心视力下降甚至丧失。目前，AMD是欧洲国家65 岁以上人群视力损害和视力丧失的重要原因，我国第三大致盲性眼病，占全世界失明人口的 8.70%［1］。预计到2040年，全球AMD患者将达2.88亿［2］。AMD的发病机制尚未明确，涉及补体、脂质、血管生成、炎症和细胞外基质等相关信号通路的失调，其重要的病理改变为脉络膜新生血管(CNV) 形成［3］，进而引起渗出、出血、视网膜水肿等改变，影响患者中心视力。因此，AMD的诊断和治疗需引起重视并加以规范。近日，英国皇家眼科医学会（RCOphth）发布了最新的AMD指南。本文即对该RCOphth指南所述的AMD分类、诊断和治疗进行解读，以促进AMD诊疗的规范。
1　AMD的分类和诊断　
1.1　AMD分类　RCOphth指南综合参考各种分类标准，主要将AMD分为以下6类：正常眼、早期AMD、晚期AMD（不确定期）、晚期AMD（湿性活跃期）、晚期AMD（干性期）以及晚期AMD（湿性非活跃期）。该指南指出，在分类时应区分早期AMD和晚期AMD。而在晚期AMD中，晚期AMD（湿性非活跃期）是具有纤维性瘢痕的新生血管性疾病，晚期AMD（干性期）是包含地图状萎缩（GA）的非新生血管性疾病，二者应加以区分。另一类晚期AMD（不确定期）为罕见亚型。
1.2　AMD诊断　AMD 的诊断主要依靠于常规的眼科查体和眼科辅助检查。在临床诊断中，应采集患者病史、症状并进行视力评估。理想情况下，患者视力评估应使用最小分辨角对数(logMAR)视力表，并记录在所有 AMD患者的糖尿病视网膜病变（DR）的早期治疗研究 (ETDRS) 视力的表格中。AMD诊断的检查方法主要有光学相干断层扫描（OCT）、荧光素眼底血管造影（FFA）、共焦激光眼底成像等［4］。 OCT通常是疑似 AMD 患者的首选检查方法［5］，如果OCT 显示新生血管性AMD（nAMD）迹象，OCT 的检查结果应由OCTA 检查或FFA/吲哚菁绿血管造影联合检查确认［6］。
根据指南提出的分类方法，AMD的具体诊断标准如下：（1）正常眼：没有AMD的迹象或仅有小的玻璃膜疣（<63 μm）。（2）早期AMD：有3种进展风险，其中，低进展风险：中等玻璃膜疣（≥63 μm且<125 μm）或色素异常；中等进展风险：大玻璃膜疣（≥125 μm）或网状玻璃膜疣或具有中等玻璃膜疣伴色素异常；高进展风险：具有大玻璃膜疣（≥125 μm）且具有色素异常或具有色素异常的网状玻璃膜疣或无明显视力丧失的卵黄样病变（最佳矫正视力优于6/18）或萎缩小于175 μm且不累及黄斑中央凹。（3）晚期 AMD(不确定期）：视网膜色素上皮 (RPE)变性和功能障碍（在没有检测到新生血管形成的情况下，存在视网膜下或视网膜内液的退行性 AMD 变化）；无新生血管形成的浆液性色素上皮脱离 (PED)。（4）晚期 AMD（湿性活跃期）:经典CNV；隐匿性CNV（纤维血管性 PED 和浆液性 PED伴新生血管）；混合性CNV（最大或最低限度经典CNV与隐匿性 CNV）；视网膜血管瘤增生（RAP）；息肉状脉络膜血管病变。（5）晚期 AMD（干性期）：在无新生血管性 AMD时存在GA与以下相关的显著视力丧失（6/18 或更差）：致密或融合玻璃膜疣或高级色素变化和/或萎缩或卵黄样病变。（6）晚期AMD（湿性非活跃期）：纤维性瘢痕；中心凹下萎缩或继发于 RPE 撕裂的纤维化；地图样萎缩（RPE 和/或视网膜缺失或变薄）；囊性变性（持续存在的视网膜内液体或对治疗无反应的小管）。应注意的是，晚期AMD（湿性非活跃期）的病程中可能会重新出现湿性活跃期的症状，在临床治疗或研究中应引起重视，并借助辅助检查手段加以区分。
2　不同分期的AMD的治疗推荐
在AMD的治疗中，临床医生应根据患者OCT、视力等辅助检查结果确定分级，针对患者情况设计合理的方案，向患者提供戒烟建议，并警惕危险因素的影响。在干性 AMD 的早期阶段，眼内存在慢性低水平炎症，玻璃膜疣沉积， RPE和黄斑中的光感受器不可逆性丧失，随后进行性中心视力丧失；晚期干性 AMD患者会出现GA、RPE 变性融合、视力恶化甚至丧失。干性AMD的治疗以抑制炎症反应、抑制氧化应激等方法为主。湿性AMD的特点是视网膜下灰绿色或粉黄色CNV形成。CNV与视网膜下出血、RPE出血、视网膜下渗出、黄斑囊样水肿、RPE脱离和视网膜下纤维化密切相关［7］，严重影响患者视力。目前，nAMD的治疗方法包括放射疗法、光动力疗法（PDT）、手术治疗、药物治疗及各种新兴疗法。
2.1　早期AMD的治疗　RCOphth指南建议，符合早期AMD诊断标准的患者应遵循AMD患者的一般建议［8］。患者需定期随访进行视力检查。如果发展成晚期活性nAMD的概率较高，建议OCT监测；如果已确诊nAMD,应遵循nAMD的治疗建议。
2.2　干性AMD的治疗　年龄相关性眼病研究试验表明，使用含有高剂量锌和抗氧化剂（维生素 C、维生素 E、β 胡萝卜素和铜）的联合补充剂治疗,可有效预防或延缓AMD进展［9］。后续研究显示，高膳食摄入叶黄素和玉米黄质有助于降低晚期 AMD 风险［10］。GA程度与视力并无很强的相关性，GA晚期才会累及视力，因此，当患者选择就医时AMD已发展为晚期。RCOphth指南建议，传统的将视力作为临床试验的指标可能是不合理的，可以基于更加完善的视力、驾驶、折射、低视力障碍评估或视力障碍评估进行研究。由于干性ＡＭＤ的发生与慢性炎症有一定的关系，故而抑制炎症反应可能对干性 ＡＭＤ有一定疗效［11］。目前，补体C3抑制剂聚乙二醇、IL-33、IgG1单克隆抗体Tesidolumab、人源化单克隆抗体的抗原结合片段Lampalizumab等抗炎药物正处于干性AMD治疗的二期临床试验阶段，并在恢复干性AMD患者组织稳态、防治GA中有显著作用。尽管干性AMD还没有明确的疗法，但细胞疗法［12］、自噬靶向治疗［13］、衰老治疗剂［14］等新兴疗法为干性AMD的治疗提供了新思路。
2.3　湿性AMD的治疗　
2.3.1　抗VEGF治疗　血管内皮生长因子Ａ（VEGF-A）是一种炎症细胞趋化因子，可促进血管内皮细胞的分裂、增殖以及新生血管形成，被认为是参与nAMD发病的重要因素。目前，nAMD的有效治疗是抑制血管生成蛋白VEGF。抗VEGF药物是nAMD的标准治疗方法［15］。RCOphth指南建议，确诊nAMD的患者应该在1 d内转至医院眼科，并在2周内进行抗VEGF治疗。抗VEGF药物主要包括雷珠单抗、阿柏西普、溴珠单抗等。雷珠单抗是一种人源化单克隆抗体片段，可结合并抑制所有已鉴定的同型VEGF ，从而阻止或阻碍血管内皮细胞表面上血管受体（VEGF-R1和 VEGF-R2）的相互作用，抑制血管内皮细胞的分裂、增殖以及新生血管生成，并减少血液渗漏至黄斑区，从而延缓CNV的发展。美国食品和药品监督管理局（FDA）于2006年批准使用玻璃体内注射雷珠单抗治疗湿性AMD［16］。阿柏西普是一种可溶性融合蛋白，由与人 IgG1 的 Fc 部分融合的两个细胞外细胞因子受体结构域（VEGF-R1 和 VEGF-R2）组成，可以充当诱饵受体，与VEGE-A、VEGE-B及胎盘生长因子结合 ，阻止其与受体结合及其下游生物学效应［17］，其安全性和耐受性与雷珠单抗相似。 对于具有贝伐单抗或雷珠单抗药物慢性耐药性的nAMD 患者，可改用玻璃体内注射阿柏西普治疗，有助于在短期内显著改善患者视力，并在 1 年的随访中持续减少患者中央黄斑厚度［18-20］。溴珠单抗是一种新兴的抗 VEGF 疗法，于2019 年 10 月获得FDA批准用于 nAMD 治疗［21］。溴珠单抗是一种人源化单链抗体片段，可抑制 VEGF-A，相比阿柏西普和雷珠单抗，体积更小（26 kDa），半衰期更长，可以在治疗中采用更高的剂量和更长的治疗间隔［22］。RCOphth指南建议，若患者矫正视力优于6/96（logMAR视力1.20，ETDRS字母数24）,可使用以上三种药物治疗nAMD，每月定期注射或每月初始进行玻璃体内注射1次，每月复查，并根据复查结果决定治疗方案以及是否延长治疗；根据药物活动性和疾病进展情况，将2~4周的治疗周期延长至12~16周。此外，若出现以下情况可以考虑停止抗VEGE治疗并采取其他治疗措施：患者病情稳定，可进行自我监测并定期复查，根据实际情况决定是否停止抗VEGE药物治疗；满足晚期 AMD （湿性不活动期）标准或治疗后患者视力无改善，应避免由于过早停止治疗或治疗无效导致的患者视力丧失；出现过敏反应或其他严重并发症应更换抗VEGF药物。
2.3.2　激光光凝手术　传统的激光光凝手术已被证实可以治疗多种视网膜疾病，如AMD［23］、DR［24］、视网膜分支静脉阻塞中的黄斑水肿［25］等。由于激光光凝手术会对RPE细胞、脉络膜毛细血管和脉络膜血管造成不可逆性损伤，且只适用于距离黄斑中心凹200 μｍ以外的CNV［26］，该疗法已不再被列为首选。
2.3.3　PDT　PDT是一种利用光敏静脉注射药物维替泊芬与低功率、长持续时间的红外激光相结合的治疗方法［27］，现在通常作为nAMD 的二线治疗策略。PDT治疗AMD的适应证主要包括超过 6/60 的视力以及隐匿性和最低限度的经典 CNV，其副作用包括短暂的视力恶化、腰痛、注射部位的过敏反应和对强光敏感［26］。RCOphth指南建议，如果患者对抗 VEGF 治疗反应不足或无反应可尝试PDT治疗。
2.3.4　新兴疗法　研究显示， 所有nAMD 患者在接受 7 年的 VEGF-A 阻断治疗后表现出中央视网膜萎缩，1/3的患者表现出明显的视力丧失［28］。因此，寻找玻璃体内注射抗 VEGF 疗法的替代方案的临床需求十分迫切。免疫疗法是一种通过刺激或抑制免疫反应来治疗疾病的方法，通过抑制早期阶段 AMD 病理途径，恢复免疫稳态以阻止疾病进展。使用白细胞介素、干扰素或小胶质细胞靶向疗法进行免疫调节，可恢复免疫稳态并阻止nAMD 慢性炎症，但可能会导致慢性炎症和组织功能障碍［29］。此外，多项研究证明，干细胞疗法［30］和基因疗法［31］是nAMD的潜在治疗方法，具有有效性和可行性。
3　AMD罕见并发症的处理
尽管抗VEGF药物在治疗由VEGF-A引起的CNV中作用显著，抗VEGF药物的不良反应以及AMD治疗的并发症应引起重视。有研究发现，在治疗 2年后，98%的患者出现了不同程度的黄斑萎缩、萎缩面积扩大与视力下降［32］。AMD并发症主要包括眼内炎、白内障、青光眼等。在接受抗 VEGF 治疗后，患者患眼内炎的风险为 0.02%~0.09%，累积风险随着注射次数的增加而增加［33］。RCOphth指南指出，50.0 g·L-1聚维酮碘局部预注射、避免围手术期或外用抗生素滴眼液等措施可以有效抑制眼内炎。由于玻璃体接受频繁注射，患者存在并发性白内障、高眼压的风险。RCOphth指南建议，尽管由抗VEGF药物引起的医源性白内障十分罕见，临床医师应在抗 VEGF 注射前 6 个月内避免白内障手术以减少后囊膜破裂的风险；高眼压或青光眼的患者应在注射前控制眼压。此外，若注射后患者眼压持续上升，可能存在青光眼的风险，应进一步检查和治疗。
4　AMD患者的非药物管理　
4.1　患者支持　患者在接受常规治疗和监测时，临床医生应鼓励患者积极进行验光检查，尽早检出合并症、纠正屈光不正；考虑为AMD患者提供低视力辅助服务，帮助患者选择电子设备，并对双眼中央视力丧失者进行偏心观察培训；应为患者及其家人提供情感支持，警惕患者抑郁症或焦虑症的风险增加。对确诊Charles Bonnet 综合征、抑郁、焦虑、学习障碍的患者，应根据指南在眼部护理、治疗和手术方面进行合理调整。此外，RCOphth指南建议，患者应积极补充营养或独立选择使用非处方补充剂：建议摄入富含新鲜水果、蔬菜、鸡蛋和油性鱼类。
4.2　AMD随访　指南建议，若晚期干性 AMD 患者或已出院的 AMD患者的视力发生变化，如视力模糊或出现灰色斑块、视物变形或扭曲，请尽快复诊，并进行常规视力检测。对于新发nAMD、高风险或稳定的nAMD患者，使用OCT随访；对于晚期AMD患者（湿性活动期），应随访双眼［34］；对于独眼nAMD患者，应定期进行眼底及OCT 检查；对于同时患有青光眼或DR等疾病的患者，应更密切的随访。
5　总结与展望
AMD 的分类多样，发病机制复杂且尚未明确。目前，干性AMD尚无明确疗法，临床治疗以抑制炎症反应、抑制氧化应激等对症治疗手段为主。RCOphth指南将抗VEGF治疗作为nAMD的标准治疗方法，建议使用雷珠单抗、阿柏西普、溴珠单抗对nAMD患者进行治疗。自噬靶向治疗、干细胞疗法、基因疗法等治疗方法在AMD患者的治疗中具有广阔应用前景，可考虑对抗VEGF治疗不耐受或耐药者使用。但是上述疗法尚未进行大规模临床试验，需要进一步研究以明确其用药标准和安全性指标，保障治疗的安全性和有效性。本指南明确了AMD的诊断治疗管理，但在实际临床工作中，仍须根据患者的综合条件采用合理的辅助检查手段，及时、准确地进行诊断、分级，设计合理的诊疗措施，并在后续治疗中持续监测病情。