《眼科新进展》 2023年1期
71-75
出版日期：2023-01-05
ISSN:1003-5141
CN:41-1105/R
抗癌药物的眼表影响研究进展
癌症是一个全球性的健康问题，是世界范围内最常见的死亡原因之一。近年来，随着对癌症的深入研究和抗癌药物的不断发展，癌症患者的生存率得到较大提高。目前，抗癌药物已经具有诸多种类，包括细胞毒性药物、激素药物、分子靶向药物和免疫治疗药物等［1］，为癌症患者提供了更有效的治疗选择。但是，这些药物可能会导致细胞毒性、炎症和神经毒性等全身不良反应［2］。随着癌症生存率的上升，抗癌药物的副作用也逐渐凸显出来，而眼表由于其特殊的生理结构及代谢方式，对抗癌药物的毒性更加敏感［3］。本文旨在阐述抗癌药物对眼表产生潜在的不良影响并探讨其可能机制，为医生在患者发生眼部不良事件时提供依据。
1 抗癌药物概述
一般来说，癌症治疗药物可分为4大类［1］：(1)细胞毒性化疗药物；(2)激素制剂；(3)分子靶向药物；(4)免疫治疗药物。下面将简要介绍这些抗癌药物的作用机制。
1.1 细胞毒性化疗药物 细胞毒性化疗药物的功能主要是干扰DNA合成和细胞有丝分裂，导致细胞死亡，从而减少肿瘤细胞负荷。细胞毒性药物又分为烷基化剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂和抗生素类等。烷基化剂如奥沙利铂和环磷酰胺（FEC）是一种高活性化合物，通过在癌细胞的DNA分子基部添加一个烷基基团，阻止双螺旋链的连接，从而抑制癌细胞的增殖，使细胞分裂停滞和死亡［1］。抗代谢物如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)，主要干扰癌细胞DNA复制(有丝分裂周期的s期)中核酸的合成［1］。有丝分裂抑制剂通过阻止癌细胞有丝分裂(有丝分裂周期的m期)，从而抑制细胞增殖［4］。其中，紫杉醇类药物包括紫杉醇和多西紫杉醇，通常用于乳腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌的治疗；长春花生物碱如长春新碱常用于血液系统恶性肿瘤［5］。紫杉醇对参与细胞分裂和细胞内运输的微管具有稳定作用，而长春花生物碱则使微管不稳定，阻止其进一步聚合［5］。蒽环类药物中的阿霉素等抗肿瘤抗生素会扭曲癌细胞的DNA，从而阻止其进一步合成，这些物质还会形成自由基，破坏癌细胞的DNA，对癌细胞的细胞膜有毒性作用［6］。
1.2 激素制剂 激素类药物通常用于乳腺癌和前列腺癌患者的辅助治疗，以减少手术后肿瘤的复发。激素疗法是通过应用某些激素或其拮抗剂改善人体内激素的失衡状态，从而抑制激素依赖性癌细胞的生长［1］。他莫昔芬等被用作雌激素依赖性乳腺癌的辅助治疗，它竞争性地抑制雌激素与受体的结合，阻止癌细胞的发展和增殖［1］。芳香酶抑制剂，包括阿那曲唑等，由于其抑制合成雌激素所需的芳香酶，其作用机制与激素制剂类似，因此也被认为是激素药物，常用于绝经后妇女乳腺癌的治疗［7］。在前列腺癌的治疗中，激素制剂常用于防止睾丸激素产生或睾丸激素与癌细胞相互作用，也称雄激素去除治疗［8］。
1.3 分子靶向药物 近年来，为应对接受细胞毒性化疗的患者所经历的毒性和副作用，生物靶向制剂的开发应运而生。分子靶向药物通过作用于癌细胞内特有的信号通路，达到杀伤癌细胞的作用，且很少损伤或不损伤正常细胞。在癌症治疗中，靶向药物通过精确地找到疾病治疗靶点，并对疾病状态和治疗过程精确监测，最终实现对不同患者或同一患者不同阶段的精准治疗。此外，玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物在提高患者视力、减轻黄斑水肿方面取得了很好的疗效，成为糖尿病黄斑水肿的一线治疗方法［9］。这些药物的作用机制有：(1)直接结合跨膜受体作用于癌细胞的细胞内信号；(2)抑制细胞内肿瘤特异性蛋白，改变细胞信号；(3)触发免疫系统，使其更容易受到肿瘤细胞抗原的影响。
1.4 免疫治疗药物 免疫治疗药物是利用人体免疫系统清除癌细胞的能力调动免疫系统攻击肿瘤，从而达到治疗目的。目前临床应用最为广泛的是PD-1/PD-L1抑制剂，它是通过阻断PD-1/PD-L1通路，激活人体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞［10］，其他常见的药物还包括CTLA-4抑制剂和肿瘤疫苗等。
2 抗癌药物对眼表的副作用
抗癌药物虽然主要作用于快速分裂的癌细胞，但也可以非选择性地影响其他正常生长的细胞，尤其是细胞毒性药物对免疫系统、神经系统、肌肉和血管系统的影响。从细胞毒性、神经和炎症等并发症的研究中可以看出，眼表的稳态也容易受到药物化学毒性的影响［11］。眼表由大量不断更新的细胞组成，特别是组成眼睑的皮肤和毛囊、结膜和角膜上皮层以及参与泪液产生和引流的泪器细胞，为了保持健康，需要不断的自我平衡维护［3］。结构上，眼表具有活跃的增殖细胞、广泛的血管系统以及产生和引流泪液的黏膜，这些结构对抗癌药物毒性敏感［3］。生理上，它们还含有许多受体，包括雌激素受体和表皮生长因子受体(EGFR)，这些受体可以与特异性抗癌药物发生反应［12］。抗癌药物对眼表的副作用按解剖位置可分为眼附件、泪系统、结膜和角膜。
2.1 眼附件和泪系统
2.1.1 眼睑 眼睑外部覆盖着角质化的皮肤，它不断更新且具有丰富的血管供应［13］。有研究显示，分子靶向药物会导致液体潴留并导致眼睑水肿，如伊马替尼［14］、舒尼替尼［15］和索拉菲尼［15］，用培美曲塞［16］和卡铂［16］治疗也有类似的副反应。虽然液体潴留的确切机制尚未完全清楚，但有研究显示，可能与伊马替尼参与抑制调节间质流体动力学的血小板衍生生长因子受体有关［17］。
炎症性皮肤反应和非炎症性皮肤反应也是靶向药物的影响之一，包括眼眶周围皮疹、眼睑皮炎和使用厄洛替尼(一种用于肺癌治疗的单克隆抗体)引起的外翻［18］。有研究指出，在使用5-FU、表阿霉素和FEC［19］、单克隆抗体西妥昔单抗［20-21］和小分子激酶抑制剂吉非替尼联合治疗癌症的患者中发生了眼缘炎，临床表现包括眼睑边缘瘢痕和睑板腺功能障碍(MGD)［21］。尽管确切的病理生理机制尚未完全清楚，但这些副作用背后的细胞毒性和炎症机制已得到证实。
上睑下垂和兔眼也有报道，主要出现在使用了长春新碱的儿童中［22］。最近临床证据表明，上睑下垂伴随着全身性运动神经病变，使用吡哆辛和吡斯的明可以完全解决上睑下垂症状，这两种疗法的机制分别被认为是神经保护和神经再生［23］。另外，免疫检查点抑制剂涉及眼眶和眼附件的副作用是重症肌无力，它与上睑下垂和眼球运动异常有关［24］。
2.1.2 睫毛 使用分子靶向治疗药物如西妥昔单抗、帕尼单抗和厄洛替尼等能抑制EGFR，导致睫毛发生毛癣病（睫毛变长、变黑，末梢常弯曲并纠缠在一起）［20，25-27］和倒睫［28］等异常。由于目前还没有关于EGFR抑制剂对毛囊影响的微观或超微结构研究，故导致毛发异常或异常生长的病理生理机制尚不清楚。相反，在接受联合FEC方案治疗乳腺癌的患者中，有7%出现部分睫毛脱落［19］，这与通常报道的脱发是化疗的细胞毒性效应之一一致［29］。体外研究表明，4-过氧化FEC(4-HC)是FEC的关键代谢物，通过细胞毒性刺激细胞凋亡，抑制与头发生成相关的角质细胞增殖［30］。
2.1.3 泪器 泪器是指参与泪液产生和引流的附件和眼眶结构。各种化疗方案如5-FU、多西紫杉醇、阿霉素、FEC、甲氨蝶呤和5-FU联合方案(CMF)以及替加氟(5-FU的前体药)、吉美拉西和奥替拉西(S-1)的联合方案可能导致微血管阻塞，泪小管纤维化或泪道狭窄［31-32］，随之出现溢泪。泪道引流管的黏膜表面容易因长期暴露于泪液中的这些化疗药物而发生炎症。有报道称，在用伊马替尼治疗慢性骨髓性白血病和胃肠道间质瘤时出现眶周水肿的患者中也观察到溢泪，但未检测到明显的泪道引流管阻塞［33］。虽然许多眼部附件的副作用已被确认，但还需要更多的病例对照研究来证实这些发现，并描述这些并发症潜在的可能病理生理机制。
2.2 结膜 结膜是一种高度血管化的黏膜组织，由于其缺乏角质层的保护，容易受到物理因素和化学因素的损害。非感染性结膜炎是使用细胞毒性化疗药物最常见的眼表副作用。与泪器的并发症相似，结膜的刺激被认为是由黏膜组织暴露于泪膜排出的有毒抗癌药物引起的，随着药物的逐渐消除，这些刺激症状最终会消退。有研究显示，伊马替尼可导致结膜下出血［34］，但这通常是无害的。据报道，阿糖胞苷［35］、甲氨蝶呤［36］和培美曲塞［37］的使用可引起结膜充血和炎症。泪液中甲氨蝶呤浓度与血清呈显著正相关(P<0.001,r=0.714)，但泪液中的药物水平与结膜炎的发生率却无相关性［38］。然而，也有研究显示，长期暴露于持续低水平甲氨蝶呤可能产生结膜毒性［38］。研究显示，多西紫杉醇在静脉输注［39］后立即出现在泪液中，这可引起糜烂性结膜炎［40］。
单克隆抗体和小分子抑制剂则影响参与结膜杯状细胞表达黏蛋白的过程中EGFR信号转导，导致睫毛毛囊受损。由于失去润滑性，正常黏膜水层的破坏会引起结膜刺激。西妥昔单抗治疗晚期结肠癌的一系列病例研究结果显示，患者出现结膜炎伴有黏液渗出［20］，这表明靶向治疗所致的黏液功能障碍和结膜炎之间可能存在相关性。
2.3 角膜
2.3.1 角膜糜烂和浅层点状角膜炎 角膜上皮细胞的细胞周转率高，易受抗癌药物毒性的影响，有研究显示，使用EGFR抑制剂时会导致上皮愈合不良［41］。还有研究显示，服用西妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼和厄洛替尼等药物的患者也会出现持续性角膜上皮缺损［42］，类似于糜烂或溃疡。在使用S-1方案时，角膜上皮缺损表现为上皮裂纹线［32］。一项对狗使用相同药物方案的动物研究发现，狗角膜上皮微绒毛受到了细胞毒性损伤，这为临床患者出现角膜并发症提供了超微结构的解释［43］。使用FEC(5-FU +表阿霉素+FEC)［15］、厄洛替尼和吉非替尼疗法也会导致浅层点状角膜炎［21,44］。有研究表明，对结膜鳞癌局部给予5-FU，泪液膜中的基质金属蛋白酶(MMPs)水平会升高［45］，MMP-2的聚集会降解上皮细胞之间的结构连接从而促进角膜炎症［46］。而FEC方案包括了静脉给予5-FU，且在泪液中检测到5-FU ［47-48］，因此，5-FU可能通过上述炎症机制导致角膜损伤。
2.3.2 角膜沉积和漩涡性角膜病变 Waikhom等［49］研究显示，接受卡培他滨治疗的转移性乳腺癌患者会出现角膜沉积，角膜表现为多发性上皮下白色颗粒沉积和浅层点状角膜炎，进而导致患者不适和视力下降，停药后患者病情好转，但在重新用药后又出现类似的症状和体征。1例接受他莫昔芬治疗后出现眼表病变患者的角膜活检样本经透射电镜检查发现，患者基底细胞核周区有颗粒沉积物，导致角膜萎缩和退行性改变［50］。漩涡性角膜病变是由凡德他尼治疗后引起的另一个不良反应，凡德他尼是一种双重抗EGFR和抗VEGF受体2 (VEGFR2)的激酶抑制剂，用于治疗实体恶性肿瘤［51-52］，也可与奥西替尼联合用于非小细胞肺癌的治疗［53］，治疗后患者出现角膜上皮下混浊和漩涡，临床表现为视力模糊和眼表不适［51-52］，这表明具有抗EGFR特性的凡德他尼会影响角膜上皮细胞迁移［51］。
2.3.3 干眼 最常见的免疫检查点抑制剂的角膜副作用是干眼，表现为非特异性眼表刺激，可能是干燥综合征的一部分［54-55］，其发生机制尚不十分明确，而关于细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)和程序性死亡受体1(PD-1)的临床试验研究表明，患者有不同程度干眼发生，发生率为1.2%～24.2%［56］，但具体细节和数据均无描述。虽然干眼发生率较高，但是由于正常人群中干眼的发生率也比较高，因此常被忽视。
2.4 泪膜变化 泪液的生物化学性质改变在作为眼部病理和系统性疾病(如糖尿病)的生物标志物的潜在来源以及监测眼表健康方面的作用已经得到了广泛研究［57］。虽然对抗癌药物治疗后泪液的生物化学变化的研究有限，但有临床指标可以反映泪膜性能及其稳定性。
2.4.1 泪膜稳定性改变 泪膜破裂时间(TBUT) 是评价泪膜稳定性的客观检查。在口服S-1和静脉注射FEC的化疗中已证实，受试者TBUT显著降低，其潜在机制可能是受试者分泌睑脂的能力降低和腺体萎缩增加［19,32］。阿那曲唑是一种芳香化酶抑制剂，已被证明可降低泪膜质量并导致MGD［58］，以西妥昔单抗为代表的靶向治疗也会导致类似的症状［20］。抗癌药物诱导MGD的病理生理机制尚不清楚，但有假设认为，由于雌激素和EGFR信号通路对睑板腺合成至关重要［12］，抑制激素的产生或受体刺激的减少可能使睑脂分泌量下降，从而导致泪膜不稳定。此外，在给予局部厄洛替尼(一种抑制EGFR酪氨酸激酶的分子靶向治疗)滴眼液的小鼠模型中显示，TBUT降低可能与杯状细胞密度和黏蛋白表达减少有关［59］。在一项涉及狗S-1的动物研究中也显示了这一点，治疗后狗角膜上皮微绒毛出现紊乱和缩短［43］。有研究显示，在造血干细胞移植而发生移植物抗宿主病的血癌患者中出现了眼表功能障碍，包括睑板腺形态改变和TBUT降低［60-62］。这可能与造血干细胞移植前的放疗和/或化疗联合治疗有关。
2.4.2 药代动力学改变 一些研究提出了药物通过泪液分泌对黏膜结构造成直接毒性的可能性［32,47-48,59,63］。最近一项研究显示，血浆高浓度5-FU和泪液高浓度5-FU是泪道梗阻的危险因素，可导致溢泪［63］。泪液中5-FU浓度可从口服给药时的0.17 mg·L-1到静脉给药时高达60.00 mg·L-1 ［47］。一项案例研究表明，5-FU积累与二氢嘧啶脱氢酶基因突变之间可能存在关联，该酶通常将肝脏中的5-FU转化为不活跃的代谢物二氢氟尿嘧啶［64］。因此，Baskin等［64］提出，这些突变发生导致活性形式的5-FU积累会增加泪膜对药物的敏感性，从而导致眼部毒性症状，如眼部疼痛。除此之外，泪液中也检测到了甲氨蝶呤［48］和阿糖胞苷［65］，这些药物从泪液中去除的速度尚未得到广泛调查，但有研究表明，静脉注射5-FU 60 min后，其浓度接近于零［48］。
2.4.3 生物化学改变 泪膜蛋白质组学是眼部和全身疾病诊断的新兴领域，因此，对癌症患者接受抗癌药物治疗后泪液生物化学变化的研究有限。在结膜鳞癌患者中使用局部5-FU治疗后，其泪膜中MMP-2和MMP-9表达开始增加［45］，这支持了毒性发展的炎症机制。在厄洛替尼诱导的小鼠损伤模型中，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达也上调［43］。因此，炎症细胞因子的增加可能导致眼表损伤。
3 结论与展望
抗癌药物在杀伤癌细胞的同时，对正常细胞不可避免地会造成损害。眼表由于其血管密度高、增殖速度快和信号分子受体丰富的特点，容易受到抗癌药物的影响。例如泪膜排出的抗癌药物刺激黏膜组织，分子靶向药物影响EGFR的信号转导导致炎症。本文列举的眼表副作用大多数是基于病例报告或跟踪，而今后的实际应用需要更多的病例对照研究来调查每种抗癌药物对眼表的影响及其潜在的机制。在癌症和抗癌药物的背景下，我们应该开发一种更可靠的方法来评估患者眼部症状与药物使用的关系，如评分量表。不仅如此，我们还应结合治疗方案，如剂量、给药途径和治疗时间等因素来探究眼表毒性与药物的关系。眼科医生应该了解使用化疗方法治疗的患者眼部副作用，以确保适当的治疗和最大限度地减少潜在的眼表并发症。