时隔16年，《早产儿视网膜病变国际分类法（第3版）》（International Classification of Retinopathy of Prematurity,Third Edition,ICROP3）在期盼中日前终于与大家见面了［1］。内容之丰富，概念之新颖，与临床工作和科学研究关系之紧密，令人欣喜，实有必要在第一时间将这一最新信息推荐给国内关注早产儿视网膜病变（ROP）的同行，以更好地加强学术交流，共同推进ROP的防治工作。
1 ICROP的演变过程和修订的必要性
早在1984年，由来自11个国家的23位眼科学者组成的专业委员会制定了最初的ICROP［2］，促成了第一项有关ROP的多中心临床试验项目实施，即冷冻治疗早产儿视网膜病变（Cryotherapy for ROP,CRYO-ROP）［3］，以此全面推动了世界范围ROP的防治工作。专家委员会于1987年对1984年的4期分类法进行了补充，增加了晚期视网膜脱离的分期，使ICROP进一步完善［4］。2005年，由来自6个国家的15名眼科专家组成的ROP分类委员会对ICROP进行了第2次修订［5］，在原版基础上主要引入3个内容：（1）提出一个更严重的、常见于极低体重儿的疾病概念，即急进型后极部ROP（aggressive posterior ROP,AP-ROP）；（2）增添了前附加病变（pre-plus disease）这一术语，它指介于后极部正常血管表现和明显的附加病变之间的一种中间型血管扩张和迂曲；（3）介绍了一种判断I区范围的实用方法，即用25 D或28 D镜头的间接眼底镜观察眼底，将所见视野一侧放在视盘鼻侧缘，那么视野颞侧边缘就相当于I区的颞侧缘。2005年时小儿眼底照相技术已改进，改版的ICROP解决了当时临床上面临的许多具体问题（如认识了AP-ROP的危害及其治疗的紧迫性），它已成为近年来ROP临床防治和科研工作的一项纲领性文献。
随着影像技术、治疗技术和人工智能技术的飞速发展，以及新生儿救治水平的大幅度提高，2005年版ICROP已不能很好地适应当前的工作需求，对其进行修订和完善势在必行。专家委员会于2019年3月启动了ICROP3修订工作，明确指出了2005年版ICROP需要修订的几个主要理由，包括：（1）部分内容有主观性，或是值得商榷的；（2）眼科学影像的不断创新，有必要将其纳入临床诊疗工作中；（3）抗血管内皮生长因子（VEGF）疗法引入，对疾病特征的认识提出了新的挑战；（4）不足以描述一些资源匮乏地区的ROP。
2 ICROP3内容概况
ICROP3是由来自17个国家和地区的34位小儿眼科专家和视网膜专家组成专家委员会，基于循证证据和个人经验而形成的一份有关ROP分类标准化术语的共识声明。欣喜的是，赵培泉教授和陈宜教授代表中国大陆学者首次参与ICROP制定，体现了近年来我国学者在本领域的学术水平得到国际同行的认可，反映了我国大陆地区ROP防治工作取得的巨大进步。
ICROP3基于既往ICROP的主要框架，继续保留有关分区（即用I区、II区和III区描述疾病部位）、分期（即用1～5期表述疾病严重程度）和环形（按钟表12个30°扇形）描述病变范围等内容，使ICROP整体具有良好的延续性。其内容分7个部分进行了展示，包括血管化位置（分区）、附加病变（plus disease）和前附加病变、急性期病变分期（1～3期）、急进型ROP（aggressive ROP,A-ROP）、视网膜脱离（4期和5期）、病变范围，以及退行（regression）、复活（reactivation）和长期转归，文末有一段简明的小结。ICROP3更新的主要内容贯穿全文，既包括对以往已有术语的修订、量化或细化［如：在II区中细分出了后II区（posterior zone II），对5期病变的亚型重新归类］，也定义了新术语［如：描述了切迹（notch）和永存无血管视网膜（persistent avascular retina,PAR）的概念，并建议用A-ROP取代AP-ROP术语］。同时还详细描述了ROP的退行、复活以及长期转归。ICROP3也删减了上版中部分不常使用的内容（如：有关3期病变分轻度、中度和重度的提法，以及叙述ROP退行结局的一张表格）。按惯例，形成分类法的宗旨就是建立一套标准化术语，为临床工作和基础研究中的学术交流提供“共同语言”。ICROP3内容丰富而新颖，概念明晰且精炼，易于掌握和使用，针对性地回答了目前临床工作中疑惑的一些问题，必将有助于推动世界范围ROP工作的标准化，促进学术交流，提高防治水平。
3 ICROP3中新增术语或概念
3.1 后II区 ICROP3中继续保留了I区、II区和III区的定义，但细化了II区，提出了“后II区”的概念，指在I区和II区交界处，由I区的边缘向周边延伸2个视盘直径（DD）的环形区域（图1）。即使病变同处II区，后II区的病变较更周边II区病变威胁更大。因此，这一概念对指导临床选择治疗时机和治疗方式、判断预后有重要价值。例如，抗VEGF疗法较激光疗法更适合I区和后II区的活动性病变［6-7］。
3.2 切迹 ICROP3明确了“切迹”这一术语范畴，指在水平子午线上下1～2个钟点范围内的病变伸入更后部的区域，较其他区域的病变更靠近后极部。当存在切迹时，对最靠后部病变的描述应加限定词。如一眼大部分病变位于II区，但颞侧的切迹已伸至I区，此时应描述为“继发于切迹的I区病变”，以区别大多数病变位于I区的患眼（图2A和图2B）；同理，当大部分病变位于III区，而颞侧切迹伸至II区时，记录为“继发于切迹的II区病变”（图2C和图2D），表明与大部分位于II区的病变严重程度不同。
3.3 附加病变和前附加病变 附加病变于1982年提出，指严重ROP后极部视网膜血管扩张和迂曲；而前附加病变则在2005年版ICROP中定义，指尚不足以诊断附加病变的血管扩张和迂曲。有关这两个术语在ICROP3中强调了以下3点：（1）在1984年版ICROP中，附加病变还包括虹膜血管怒张、瞳孔难以散大和伴玻璃体混浊的周边血管充血等，目前认为这些属于疾病进展的征象，不作为诊断附加病变所必需；（2）以往判断附加病变所用眼底照片拍摄角度宽窄不一，ICROP3建议以广角照片所见I区血管为准，而不能基于小角度照片中所见的血管或异常血管的象限数；（3）强调从正常血管至前附加病变，再到附加病变，代表了视网膜血管的连续性变化。
3.4 血管化不完全 视网膜血管发育在胚胎32周时可达鼻侧锯齿缘，足月时才可达颞侧锯齿缘［8］，早产儿的视网膜血管化未完成。ICROP3中指出，当视网膜有血管和无血管交界处未出现ROP血管特征时，不用“无ROP”或“未成熟视网膜”描述，而推荐使用“血管化不完全（incomplete vascularization）”这一术语，并应关注血管化的部位。如：有血管和无血管交界处位于Ⅲ区，则记录为“Ⅲ区血管化不完全”（图3）。该概念进一步明确了视网膜血管发育程度，以及与ROP之间的关系。
3.5 A-ROP 2005版ICROP提出了一个常见于极低体重儿，更严重、进展更快的视网膜病变概念，即AP-ROP，以往曾称为急进型病变（rush disease），特征为常见于I区和II区后部的病理性新生血管快速发展，伴严重的附加病变，且病变不依常规由1期向3期发展，而可直接发展至视网膜脱离［5］。新生血管网常呈扁平状，有时检眼镜下难以看到，FFA有利于发现。ICROP3中提到，随着认识的提高，尤其在资源有限的国家和地区，该病变也可见于出生孕周和体重较大的早产儿，病变范围也不限于后极部。鉴于病变诊断的关键是基于疾病发展的速度和异常血管的形态，而非病变的部位，故专家委员会建议用新的术语“A-ROP”替代“AP-ROP”。新术语具有一定的合理性，不再强调部位，而是关注了其性质。
3.6 5期ROP分型 目前对5期ROP的描述是依据视网膜脱离漏斗的形态，分为前后均开放型、前部开放-后部闭合型、前部闭合-后部开放型和前后均闭合型［4］。为了在床边检查更容易判断，委员会建议将完全视网膜脱离分为3期：5A期为检查镜下可见视盘，提示为宽漏斗脱离；5B期为由于晶状体后纤维增殖阻挡或闭漏斗脱离使视盘不可见；5C期是在5B期基础上伴眼前节异常，如晶状体脱位、浅前房、虹膜晶状体粘连、晶状体与角膜内皮粘连并角膜中央混浊等。同时也指出，对视网膜脱离漏斗形态的描述方式在临床上仍可采用。
3.7 退行和复活 ICROP3较以往更注重ROP的晚期阶段，建议采用“退行”和“复活”两个术语描述这一阶段。退行指病变的退化或消除，复活则指急性病变的再现。
3.7.1 退行 可分为自发退行和治疗后退行，临床表现包括血管改变和周边ROP病变。近年观察发现，最早可见的退行表现是特征性的血管变化，包括附加病变减轻和血管向周边无血管视网膜生长，而这种血管改变通常在抗VEGF治疗后较激光治疗后和自发退行出现更快。退行的其他表现还有晶状体血管膜消退、瞳孔更易散大、屈光间质更清楚和视网膜内出血吸收等。周边ROP病变退行表现为新生血管组织变薄和变白。
3.7.2 复活 复活可发生于完全或部分退行后，表现程度不一，从新发的自限性分界线，到再现伴附加病变的3期病变不等。其特征有血管改变和ROP病变，但这些病变并不按急性期病变分期的正常顺序发展。血管改变包括重新出现类似于附加病变和前附加病变的血管扩张或迂曲，复发的血管改变相对急性期ROP轻，视网膜外血管纤细，可伴出血。记录复活时应包括病变的程度和位置，并用“复活”二字加以限定。如复活时出现分界线，则记录为“复活的1期病变”。复活通常发生在原有嵴的位置，或在视网膜内血管生长的前缘，也可发生在其他已血管化的视网膜中。当有多个嵴并存时，由于靠前者更活跃，因而将“复活”这一限定词加在靠前的嵴上。
在此辨析一下“复活”和“复发”两个名词。ICROP3中用“Reactivation”一词指“急性病变的再现”，而我们在临床工作中对自发退行和治疗过程中再次出现活动性病变往往用“复发”一词。从经典的Dorland医学词典［9］和权威的术语在线（https://www.termonline.cn/index）看，Reactivation译为复活、再活化或再激活，指从某种静止状态恢复活性；而复发的英文为Recurrence、Relapse或Recrudescence，定义为曾经治愈的疾病再度出现临床表现的现象。那么从疾病发生看，ICROP3特别强调了Reactivation可以发生在ROP完全退行或部分退行后。临床实践中也证实患眼再次出现ROP活动病变通常是在自发退行过程中，或治疗中和治疗后，也并非在疾病完全治愈后。从这样的病理学特征看，选用“Reactivation”比“Recurrence”更合理，而对应的中文名称，用“复活或再活化”较“复发”更科学。因此，建议临床工作中选用“复活”来描述ROP急性病变再现这一现象，以替代“复发”一词。
3.8 PAR ROP退行后，视网膜血管化可呈完全性或不完全性（部分性）血管化，自发退行后不完全血管化可占到19%［10］。ICROP3建议采用PAR这一术语描述视网膜不完全血管化。PAR可发生在周边或后部视网膜，描述时应包括PAR的位置（如后Ⅱ区）和范围（如鼻侧）。
3.9 长期转归 ICROP3指出，具有早产史的患者，即使无ROP病史，也可表现出一系列眼部后遗症，包括视网膜脱离（牵拉性、孔源性或罕见为渗出性）、视网膜劈裂（较重的3期病变对黄斑牵拉所致）、PAR、黄斑异常（中心凹无血管区小、中心凹凹陷变浅或缺失、中心凹视网膜神经细胞层次多等）、视网膜血管改变［包括持续的血管迂曲、血管弓拉直伴黄斑牵拉、镰状皱襞、异常血管分叉、血管弓环形连接（图4）、血管扩张、玻璃体积血等］以及继发性闭角型青光眼。
4 ICROP3中的部分“金句”
除上述术语或概念外，ICROP3中还从以往ICROP、文献和专家经验中归纳了许多有意义的观点，语句简短，非常实用，“含金量”很大，列举如下供参考：在视网膜有血管和无血管区交界处仅有血管扩张和迂曲，不足以诊断为1期病变；嵴后视网膜表面出现孤立的血管丛称“爆米花”病变，如未出现视网膜外纤维血管增殖，则不足以诊断为3期病变，此时病变仍为2期；I区和II区的扁平型视网膜外新生血管，即使不伴明显的嵴或分界线，也认为是3期病变；4期病变可为牵拉性，也可为渗出性；A-ROP中可见一种特殊的后部牵拉性视网膜脱离，常累及中心凹，而周边视网膜在位［即所谓的火山样牵拉性脱离（volcano tractional detachment）］，应归4B期，而非5期；A-ROP也可见于出生孕周和体重较大的早产儿；ROP出现的黄斑异常与急性ROP严重程度相关；不能将退行和复活认为是急性ROP的逆转和反复；自发退行与治疗后退行表现不一；抗VEGF治疗后退行可表现为血管扩张与迂曲消退不同步，扩张消退早，迂曲慢，甚至迂曲可长期不消退；抗VEGF治疗退行后复活较自发退行后复活更常见，激光治疗后的复活少见；复活病变不按急性期病变规律发展，若出现纤维血管嵴，可收缩导致牵拉性视网膜脱离；抗VEGF治疗后复活常发生在矫正胎龄37～60周，与药物种类、剂量和治疗次数有关；PAR处视网膜较薄，易发生裂孔和格子样变性，与后期视网膜脱离相关；抗VEGF治疗后PAR出现频率更高，范围更广。
5 问题与展望
ICROP3提及影像技术在ROP诊治中的价值，如OCT通过En face和B扫描可识别隐匿的中心凹受累，发现黄斑中心凹发育不良，显示1～3期病变与神经视网膜的关系以及伴发的视网膜劈裂或脱离等改变；FFA可发现A-ROP视网膜有许多异常血管和无血管区。
ICROP3同以往版的ICROP，仍未提及阈值前病变（pre-threshold disease）和阈值病变（threshold disease）。这两个名词在临床治疗决策中具有重要意义，在多个ROP临床指南中都被采纳［11-14］。本分类法中未提及的原因尚需了解，推测分类法主要明确疾病基本因素，如位置、程度、范围和附加病变等，而阈值前病变和阈值病变尽管十分重要，但它们是由上述基本因素组合而成的，因此ICROP未涉及。
相信ICROP3将会进一步提高人们对急性期ROP、退行和复活的理解。由于不同国家和地域的特殊性，新的分类法在使用中可能会遇到新问题和新挑战。专家委员会也指出了未来需要解决的一些问题，如寻找量化分析血管病变和疾病进程的方法，利用其他影像技术（如FFA、OCT）深入分析疾病临床特征，了解PAR的长期风险，阐述ROP复活的征象和时程等。因此，ICROP3也只是在征服ROP漫长道路上的一个标志。
近十多年来，我国ROP防治工作取得明显进展［13-16］，但与发达国家相比仍有差距。对于ICROP3提出的名词术语或新概念应加强学习和应用，如A-ROP、附加病变和前附加病变等；对一些术语相应的中文名称需要规范和统一，如后II区、切迹、复活和PAR等，以便于交流。ICROP3的面世，正是推动我国ROP防治质量和标准化的又一个机遇。在实践应用中应结合我国的具体情况，不断总结自己的经验，以更好地提高防治效果。防治ROP的工作任重而道远。