《眼科新进展》  2021年7期 696-700   出版日期：2021-07-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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甲状腺相关眼病预后因素及治疗的研究进展


甲状腺相关眼病（TAO），又称Graves眼病，是Graves病最常见、最复杂的甲状腺以外受累的器官病变，它是一种自身免疫性疾病，以患者眼球突出和眼睑退缩为主要特征，多数患者的发病与甲状腺疾病相关，在Graves病患者中的发病率约为25%^［1］。TAO的发生、发展与多种组织病理学变化有关，其中眼外肌增粗和眶后脂肪体积增加是引起患者眼球突出、复视等的主要原因，极端情况下可出现暴露性角膜溃疡穿孔、压迫视神经导致失明等症状，严重影响患者的外观和生活质量。TAO的发病机制尚不完全清楚，目前缺乏针对其发病机制的治疗手段，因此,严重及复杂TAO的治疗仍未令人满意。现有的药物、手术、球后放疗等多种治疗方式虽能获得不同程度的效果，但有效性、安全性等一直存在异议。TAO的发生、发展与多种因素有关，对患者遗传学、血清免疫学、生活环境、日常习惯等进一步的研究将对改善病情转归和预后有重要意义，并有望实现治疗方式的突破性进展。
1　发病机制 　
TAO是一种自身免疫性疾病，其确切发病机制尚不完全清楚。以往认为与之相关的主要自身抗原是促甲状腺激素受体（TSHR），而目前发现胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）在TAO的发病中同样起到重要作用，两者在TAO患者中均有高表达，并在眼眶成纤维细胞及甲状腺上皮细胞上形成功能复合体，参与疾病相关的信号转导^［2］。IGF-1R介导的信号通路能够提高TSHR激活抗体诱导的细胞增殖，而阻断此信号通路时，可减弱TSHR的下游信号通路^［3］。这一结论提示，IGF-1R信号通路可能成为TAO精准治疗的靶点。Teprotomumab是IGF-1R的一种单克隆抗体，可以通过抑制Akt激酶磷酸化，进而抑制TSH/M22诱导的纤维细胞中白细胞介素（IL）-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎症因子的表达^［4］，从而减轻炎症反应。目前已完成的两个多中心随机对照研究证实在其在中重度活动性TAO患者中疗效显著，已被美国食品药物管理局批准应用于该疾病的治疗^［5］。
2　相关预后因素　
2.1　遗传　流行病学数据显示，TAO的发病与遗传因素相关，欧洲人的发病率高于亚洲人^［6］。自从易感基因HLA-DR3被发现与白种人Graves病的发生密切相关以来，对其遗传机制的认识已取得了重大进展，现已明确了与Graves病相关的多个基因位点，包括免疫调节基因（CD40、CTLA-4、PTPN22、FOXP3、CD25等）和甲状腺特异性基因（甲状腺球蛋白和TSHR）^［7］。目前发现，在中国人群中PARP-1及TNFSF-15的基因多态性可能与TAO发病相关^［8-9］。
TSHR基因与Graves病遗传关系的研究较为广泛，相关TSHR单核苷酸多态性（SNPs）种类也较为繁多，目前较为公认的是rs179247和rs12101255，二者均与Graves病具有显著相关性，提示其更可能是Graves病的遗传标志物。但相关的Meta分析^［10-11］却并未发现两者与TAO之间的相关性，分析认为这可能是受限于目前的研究人群仅局限于亚洲、欧洲及南美洲，因此，要证实TSHR基因与TAO的遗传关联，仍需在不同的人群和更大的样本量下进行进一步的研究。
2.2　吸烟　几十年来，许多学者对TAO与吸烟关系的流行病学研究得出相似结论，认为吸烟与该病密切相关，提出吸烟是导致TAO发生、发展的独立危险因素，且发现在接受放射性碘治疗的Graves病患者中的发生率更高^［12］，这可能是与吸烟导致交感神经系统激活引起血清中FT3和FT4升高，继而在接受放射性碘治疗后血清TSHR抗体水平升高有关^［13-14］。临床观察发现，吸烟不但促进TAO的发生、发展，吸烟者对治疗的反应也较差。吸烟，甚至既往吸烟都是静脉应用糖皮质激素反应受损的相关独立危险因素^［15］，不吸烟者有效率显著高于戒烟者（73.9% vs. 16.7%，P=0.001），而现吸烟者与戒烟者间差异无统计学意义（36.8% vs. 16.7%，P=0.228）。因此，对患有TAO的吸烟者应该调整治疗策略，如考虑加大激素用量或联合放疗。
吸烟影响TAO进程是毋庸置疑的，但其机制尚未明了。缺氧理论是目前的主流观点，该理论认为吸烟可导致组织缺氧，进而激活成纤维细胞中缺氧诱导因子-1（HIF-1）依赖的通路刺激眼眶血管生成和脂肪增生^［16-17］。在此过程中也使IL-1β和IL-6等炎症因子的表达升高^［18］，使得TAO患者的眼眶组织重构，从而影响疾病进程。基于此，HIF-1也成为当前研究的热点，并推测应用药物靶向抑制HIF-1可能成为控制TAO病情发展的一种治疗选择。
2.3　放射性碘　临床上，对于各种原因无法应用抗甲状腺药物或药物治疗无效的Graves病患者常选择放射性碘治疗，而在接受放射性碘治疗后约有5%的患者发生TAO的症状或原有症状加重^［19］。其发生机制尚不明了，目前认为是放射性碘破坏了甲状腺滤泡，使甲状腺激素重新释放，从而激活自身免疫反应^［20］。放射性碘治疗虽然可加重眼部症状，但其并不呈剂量依赖性^［21］。研究显示，只有在给药量达到约25 mCi（1 mCi=37×10⁶ Bq）时才会出现眼部症状或症状加重，这就有望为临床医生给予患者合适的处方剂量提供依据。糖皮质激素可预防放射性碘治疗后TAO的发生、发展^［12-22］，但只适用于原有TAO和无TAO症状但有危险因素者（特别是吸烟者），而对于初发无危险因素者并不推荐使用激素预防^［23］。
3　治疗　
3.1　药物治疗　
3.1.1　糖皮质激素　目前临床上糖皮质激素仍是中重度活动性TAO患者的一线治疗方案，但对于激素的用法、剂量始终存在许多争议。口服给药时单次给药剂量相对较小、疗程长、患者依从性差，且胃肠道吸收时易引起消化道溃疡，因此一般认为口服用药存在停药或减量后复发率高、长期服用有潜在严重副作用及影响患者生活质量等问题；而静脉用药剂量大、疗程短、患者依从性较好，上述口服给药时的问题发生率较低，且疗效及耐受性优于口服给药。考虑以往研究均为较大剂量口服泼尼松（100 mg·d^-1），为了探索新的治疗模式，有学者尝试小剂量口服泼尼松（1 mg·kg^-1·d^-1）治疗TAO的安全性和疗效^［24］，结果显示，与静脉给药相比，小剂量口服泼尼松虽然副作用发生率相似，但其疗效并不及静脉给药（87.10% vs. 54.84%，P=0.005）。一篇涉及376例患者、8项临床研究的Meta分析再次印证^［25］，静脉用甲基强的松龙冲击治疗比口服泼尼松具有更高的应答率（74% vs. 51%）和更低的副作用发生率（56% vs. 81%），且当联合球后放疗时，静脉冲击的疗效仍明显优于口服给药（RR为1.40，95%CI为1.11~1.77，P=0.004）。基于此，目前大剂量静脉糖皮质激素给药仍是治疗中重度活动性TAO的首选方式^［26-27］，而口服给药一般用于减量维持期。
由于激素的用量与其副作用密切相关，因此临床医生迫切需要一个最佳剂量在保证患者治疗安全的前提下最大限度提升疗效。Bartalena等^［28］进行了一项多中心随机对照研究，比较了3种不同累积剂量静脉用甲基强的松龙治疗TAO的疗效和安全性，159例中重度活动性TAO患者随机分为3组，在12周内接受累积剂量分别为7.47 g（HD组）、4.98 g（MD组）、2.25 g（LD组）的激素治疗。在结束了12周的治疗后发现，HD组的有效率明显优于MD组（52% vs. 35%，P=0.03）和LD组（52% vs. 28%，P=0.01），同时在患者生活质量的改善、眼球活动度和临床活动性评分（CAS）改善方面均更有优势，但其严重副作用发生率也随之提高（9.6% vs. 5.6%，9.6% vs. 3.8%）。HD组出现重度抑郁或精神疾病者3例，严重感染者1例，糖尿病者1例。值得注意的是，在治疗6周后LD组1例患者死于心肌梗死，考虑与用药相关，提醒我们并不能忽视低剂量治疗所带来的风险。此外，研究者继续随访了结束12周治疗后好转的患者，发现在第24周时激素停药后的复发率分别为HD组33%（9/27）、MD组21%（4/19）、LD组40%（6/15），各组间复发率差异无统计学意义（P<0.05）。因此综合考虑，高累积剂量（7.47 g）具有短期优势，更可能适用于急重症患者，而对于大多数病例采用中剂量方案可能更为合适。
基于上述研究，2016年欧洲甲状腺协会及欧洲Graves眼病专家组（EUGOGO）最新指南^［29］给出了中重度活动性TAO患者的推荐治疗方案：静脉用甲基强的松龙0.5 g/次/周×6周+0.25 g/次/周×6 周（累积剂量4.5 g）；对病情严重者可增大剂量：甲强龙0.75 g/次/周×6周+0.50 g/次/周×6周（累积剂量7.5 g）。值得注意的是，静脉用甲基强的松龙可能会导致急性肝损伤，严重者可能发生肝功能衰竭。因此累积剂量应避免超过8 g，同时近期感染病毒性肝炎、肝功能明显异常、控制欠佳的高血压及糖尿病被列为激素冲击疗法的禁忌证。
3.1.2　利妥昔单抗　利妥昔单抗（RTX）是以成熟B淋巴细胞CD20为靶点的一种单克隆抗体，其通过与B淋巴细胞上的CD20抗原结合后启动介导B细胞溶解的免疫反应而发挥作用，目前已应用于多种自身免疫性疾病。基于这一原理，RTX在TAO中的作用可能是阻断了B淋巴细胞的抗原呈递，导致B淋巴细胞溶解从而降低了T淋巴细胞活性，阻断自身抗体的产生。
RTX用于治疗TAO的初期被认为是活动性患者静脉激素冲击治疗无效时的选择。随着研究的深入,RTX治疗中重度活动性TAO的数据逐渐增多，部分研究结论相悖。Salvi等^［30］进行了一项随机对照研究，比较RTX和静脉用甲强龙治疗活动性中重度TAO患者的疗效。32例患者随机接受激素或RTX治疗，主要终点是治疗后第24周时CAS评分下降2分或低于3分，眼球突出度、眼睑裂隙、复视、眼球运动、生活质量（QOL）的改变为次要终点。结果发现，与激素组相比，RTX组患者进入非活动期的比例明显增加，并且在治疗后患者未再呈现活动状态；而激素治疗组约有31%的患者复现活动性；此外，RTX组在改善眼球运动及QOL方面也优于激素组。而Stan等^［31］选取25例活动性中重度TAO患者，给予2次RTX静脉滴注（间隔2周）或2次生理盐水静脉滴注，其中21例患者完成了治疗。最终数据却显示RTX组与安慰剂组在治疗TAO上并无明显差异，并且值得关注的是，其中2例治疗前无明显甲状腺功能障碍性视神经病变（DON）的患者，在RTX治疗后出现了DON。目前难以解释这两项研究结果截然相反的原因，我们认为可能与后者研究病例的病程较长有关。由于RTX的有效性及安全性仍需更多大样本多中心试验来证实，加之治疗费用较高也限制了其在临床上的应用，因此其尚未被推荐为临床的常规治疗方法，目前仅作为激素不敏感患者的二线治疗选择^［29］。此外，RTX的输液反应是最为常见的短期不良反应，偶可见一过性眶周水肿，更有甚者可导致严重感染及多发灶脑白质病。治疗前使用抗组胺药物及少量激素可减少不良反应的发生。对于即将出现DON或病程较长的TAO患者^［32］，并不推荐使用RTX，因为RTX是否提高了发生DON的风险值得我们进一步深思，目前仍需更多高质量循证医学证据进一步证实。
3.2　球后软组织放疗　
3.2.1　球后软组织放疗的疗效　以往的观点认为激素治疗的疗效优于单纯放疗，而近期的一项前瞻性研究^［33］结论打破了这一观点，研究选用了35例有激素禁忌证的TAO患者，接受总剂量20 Gy的双侧球后放疗，分别于治疗后3个月、6个月、12个月对其CAS评分、眼球活动度、视力、眼球突出度和眼睑退缩状况进行评估，并与基线数据进行比较，结果显示，球后软组织放疗（OR）在降低CAS评分和改善眼球运动障碍方面疗效显著（均为P<0.05），与应用激素治疗相比疗效相似且并没有出现明显副作用，认为OR治疗可能成为不耐受激素治疗患者的一种有效的替代疗法。
为进一步提高治疗的有效率，研究者尝试进行联合治疗。Kim等^［34］回顾性分析了127例活动性TAO患者，其中放疗联合激素治疗组68例、单纯激素治疗组59例，激素冲击方案为静脉用甲基强的松龙，每天500 mg，连续3 d，之后每周500 mg，共6周（共4.5 g）；放疗方案为球后软组织照射20 Gy，分10次完成。主要观察指标包括CAS评分、眼球活动度及治疗后1个月、3个月、6个月、12个月眼球突出度、眶后脂肪体积变化等多项指标。结果显示,激素联合放疗可以显著增加疗效，联合治疗在减轻炎症症状，特别是在改善眼球运动障碍方面具有显著优势。同时有研究表明,女性可能从联合治疗中获益更大^［35］，但其对于TAO患者眼球突出及复视症状这一治疗难题的改善仍有限^［36］。此外，OR可预防停用糖皮质激素后复发导致的压迫性视神经病变^［37］。虽然放疗的疗效得到较多证据支持，但其并未增加疗效的报道屡见不鲜^［38-39］，究其原因可能是OR显效时间较长^［40］，随访时间较短时可能会影响观察结果。因此，可考虑延长随访时间至治疗后1年或更长时间。
目前的研究多集中于中重度TAO患者，对于OR在早期TAO患者中的疗效尚无定论。由于早期TAO患者大部分病情较轻，因此对于这部分患者是否应用放疗仍存在争议，需从安全性、性价比等多方面考虑。总之，多数临床研究证实OR是治疗中重度活动期TAO患者的有效方式，并且联合激素治疗具有协同作用，其有望成为全身抗炎治疗的替代疗法。
3.2.2　OR方案的选择　经典的OR方案是总剂量20 Gy，分10次完成，研究表明即使超过这个剂量，疗效也不会再提高^［41］。随着新的循证医学证据不断出现，其剂量方案也有了新的观点。EUGOGO指南最新推荐，除了经典方案，还给出另一种放疗方案^［29］：连续20周内每周每眼给予1次放疗，每次1 Gy，总剂量也为20 Gy。但这一方案疗程过长，患者的依从性会降低。因此，学者们试图探索既缩短疗程又保持相同疗效的更优方案。有学者研究低剂量放疗对小鼠实验模型全身急性炎症的影响，发现单次低剂量照射（0.1 Gy、0.6 Gy或1.3 Gy单剂量）降低了小鼠肠静脉白细胞的黏附能力，同时诱导抗炎因子如IL-1受体拮抗剂过表达，从而调控炎症过程，这种抗炎作用在照射后能够维持48 h，在72 h后消失^［42-43］。基于上述研究，Cardoso等^［44］对18例患者采用了每周1 Gy，共10 周，总剂量10 Gy的方案，其中9例患者同时接受激素治疗，在治疗后6个月对患者进行临床症状和影像学评估，结果显示，所有患者的眼痛、眼睑水肿、视力和眼球运动障碍均有改善，流泪（P<0.001）、复视（P=0.008）、结膜充血（P=0.002）和沙眼（P=0.031）等症状也明显减轻；磁共振显示大多数患者眼肌厚度降低，且未观察到治疗后并发症，同时发现在单纯放疗和联合激素治疗的患者之间，临床症状和影像学反应差异均无统计学意义（均为P>0.05），提示缩短10周治疗时间并未减弱放疗的疗效。Guler等^［45］应用此方案为一名重度TAO患者进行了治疗，随访发现，该患者在治疗后第3周即出现症状好转，并且已3年没有任何不适主诉，同时也不需要任何外科治疗。但由于此放疗方案的病例数过少，仍需更大放疗样本量的随机对照研究进一步验证其有效性。
3.3　手术治疗　手术是重度TAO患者在非手术治疗效果欠佳且症状较重明显影响生活质量时的选择。一般认为手术适应证为视神经病变、严重的暴露性角膜炎及美容目的，多为康复性手术。复视或斜视是TAO患者经过系统性治疗后最难恢复的症状之一，也可考虑手术治疗。
合适的手术时机至关重要。目前对于中重度非活动性TAO患者，康复性手术已得到多数专家的认同。患者病情稳定至少6个月后，仍存在与本病相关的视觉功能异常或生活质量明显受影响时，可采取选择性的康复性手术治疗^［29］。
术式的选择也会影响疗效^［46］，眼眶减压术是目前最主要的术式，有效的减压手术后可使70%~95%视神经病变患者的视觉功能得到改善^［47］，这很大程度上有赖于术中导航技术的应用^［48］。但需要强调的是，视神经病变在减压术后可能会复发，可能需要更多其他方式的综合治疗^［49］。
4　总结与展望
TAO是一种与甲状腺疾病相关的炎症和自身免疫性疾病，其发生和发展涉及多种因素和多种组织病理学变化。该病临床情况复杂，发病机制不明确，缺乏针对发病机制的治疗手段，因此疗效有待提升。糖皮质激素仍是目前的主要治疗方法，其他干预炎症反应的药物如利妥昔单抗等也已初步用于临床。因有明确抑制炎症反应的作用，放疗作为一种重要的治疗方法始终是临床治疗的重要手段。但上述方法均非根本治疗手段，针对发病机制，尤其是关键的分子途径的精准治疗可能是突破这一难题的关键。