《眼科新进展》  2021年5期 401-407   出版日期：2021-05-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
免疫检查点抑制剂相关眼部毒性:全球文献病例统计分析


目前免疫检查点抑制剂（ICIs）根据抑制的检查点的不同分为3类：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂、程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂及程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂。ICIs的作用机制为通过抑制相应的免疫检查点阻断肿瘤的免疫逃逸途径，促进机体免疫系统对肿瘤的应答，从而杀伤肿瘤细胞。与传统化学治疗药物不同，由于ICIs的独特的作用机制，用药后会导致特殊的不良反应即免疫相关不良反应（irAE）。irAE累及的器官或系统常见者为皮肤、消化道、肺、肝脏及内分泌系统，少见者为神经系统、血液系统、心脏及眼［1-6］。目前,国内并未见ICIs相关眼部毒性的案例报道，人们对于这方面的认识可能存在一些不足。国外研究报道，伊匹单抗的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中眼部irAE的发生率为1.3%，其中严重者为0.4%，可表现为葡萄膜炎、结膜炎等［7］。本文主要通过文献检索的方法收集ICIs相关眼部毒性的病例进行分析，以期为临床提供一些参考。
1　研究对象与方法　
1.1　研究对象　通过文献检索的方法收集所有符合纳入标准的ICIs所致眼部毒性的患者。
1.2　方法　以“immune checkpoint inhibitors、cytotoxic T lymphocyte associated protein、programmed cell death protein 1、programmed death-ligand 1、Ipilimu-mab、 Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Avelu-mab、Durvalumab、Sintilimab、Toripalimab、Camrelizu-mab、Tislelizumab、Atezolizumab、immune-related adverse eventocular toxicities、eye、eyelid、ocular adnexa、cornea、conjunctiva、uvea、iris、 ciliary body、choroid、 retina and Optic nerve”为检索词,在PubMed、Embase、Science Direct数据库中进行检索，以“免疫检查点抑制剂、CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、伊匹单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿特珠单抗、阿维单抗、度伐利尤单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、阿替利珠单抗、免疫相关不良事件、眼毒性、眼、眼睑、眼附件、角膜、结膜、葡萄膜、虹膜、睫状体、脉络膜、视网膜、视神经”为检索词,在中国知网、万方和维普数据库中进行检索，截止日期为2020年12月31日。纳入标准：（1）患者具有明确与ICIs用药相关的眼部疾病或症状，除外ICIs导致的甲状腺相关眼病及由于损伤其他系统导致的眼部症状。（2）原患疾病、眼部毒性发生情况、处置及转归等临床资料相对完整。病例收集完成后，从文献中提取患者的性别、年龄、原患疾病、用药情况、眼部毒性的表现形式和发生时间、治疗方法及转归、是否继续用药等资料，对所有收集到的数据进行描述性统计分析。
2　临床表现
????????国内未检索到相关文献，本次入选的国外文献共44篇，涉及眼部毒性病例77例，其相关临床资料见表1。77例中男41例，女36例；年龄24~92岁，中位年龄61岁。原发疾病涉及黑色素瘤50例，非小细胞肺癌12例，肺腺癌3例,肾癌4例，小细胞肺癌2例，非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、皮肤鳞癌、前列腺癌、左下颌腺癌各1例。涉及ICIs 5种，应用伊匹单抗者23例，纳武利尤单抗20例，帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）19例，伊匹单抗（CTLA-4抑制剂）+纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合应用9例，阿特珠单抗（PD-L1抑制剂）4例，度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）2例。大多数患者出现眼部症状就诊，但是有3例患者是通过眼部评估检查发现的。眼部毒性的表现形式包括葡萄膜炎、视网膜病变、角膜炎、眼眶炎、干眼症、炎症性眼病、结膜炎、巩膜炎、眼睑炎、视盘炎、玻璃体炎、视神经炎、小柳原田综合征(VKH综合征)等。眼部毒性所发生的用药周期跨度较大，从用药后1个周期至50个周期。关于眼部毒性的治疗措施中6例患者未给予特殊处理，仅进行观察，51例患者给予局部或全身糖皮质激素(GC)进行治疗，其余20例患者给予其他药物治疗。有临床转归描述者51例，其中1例眼部损伤未恢复，50例眼部毒性反应好转或痊愈，恢复时间为1周~2年。关于后续的免疫治疗，57例患者继续接受ICIs治疗，而20例患者由于眼部毒性反应而停止原ICIs药物的应用。



3.1　药物类型与irAE　近10年ICIs的应用成为肿瘤治疗的新途径，主要应用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞癌、肾癌等的治疗，能够提高患者生存率及延长无进展生存期［8］。目前的ICIs主要是通过阻断 PD-1、PD-L1 及 CTLA-4 信号通路，恢复机体T 细胞的增殖和效应能力，从而识别和清除免疫逃逸的肿瘤细胞。目前FDA批准的ICIs共7种：CTLA-4 抑制剂伊匹单抗，PD-1抑制剂纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、伐利尤单抗、阿特珠单抗、阿维单抗。ICIs能够激活免疫系统达到抗肿瘤的作用，但是同时也可能导致正常的组织出现自身免疫反应。临床研究数据显示，约90%使用CTLA-4抑制剂和70%使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者发生不同等级的irAE［9-10］。通过统计分析所有纳入的病例资料，我们发现CTLA-4抑制剂及PD-1抑制剂导致眼部irAE的病例数较多，而PD-L1抑制剂发生该毒性反应的病例数较少。从目前的研究来看，CTLA-4抑制剂所导致的irAE发生的频率和严重程度均较PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂高［1-6］，可能是由于两种类型的药物作用的淋巴细胞的亚型和位置不同导致的，CTLA-4抑制剂主要抑制淋巴组织中T细胞激活的早期阶段，能够产生广泛的免疫反应，而PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂主要作用于肿瘤微环境［11］。虽然PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1信号通路而起作用，但是PD-1抑制剂为IgG 4亚类，PD-L1抑制剂为IgG1亚类，由于分子结构不同，不良反应的发生情况也不同［12］。一项荟萃分析中将ICIs的总体安全性从高到低排序为：阿特珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和伊匹单抗［13］。Lin等［14］、Pillai等［15］ 以及Khunger等［16］的研究提示，PD-L1组患者的3~5级结肠炎的风险和肺炎风险均较PD-1组患者低，可能是PD-L1抑制剂仅能阻碍PD-1与PD-L1分子的结合，而PD-1抑制剂则既能阻碍PD-1与PD-L1分子的结合，也能干预PD-1与PD-L2分子的结合，因此，不良反应发生的风险高。涉及到眼部的irAE很罕见，据报道，CTLA-4的眼部irAE 的发生率小于1%［17］；Zimmer等［18］报道，接受PD-1抑制剂(纳武利尤单抗或帕博利珠单抗)治疗的患者中眼部irAE的发生率为1.6%。ICIs眼部毒性的发生率是否与药物的分子结构不同存在联系，还需要进一步证实。
3.2　眼部irAE的发生及转归　纳入的患者中，眼部irAE表现形式多样，严重程度不一，时间跨度大，范围广泛，表现最多的是各种类型葡萄膜炎，包括前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎、全葡萄膜炎以及特殊类型的葡萄膜炎（VKH综合征）。VKH综合征是一种针对黑色素细胞抗原的自身免疫性疾病，主要表现为葡萄膜炎，伴有脑膜刺激征、听力障碍、白癜风等，可导致不可逆的视力丧失。而有研究报道，伊匹单抗导致的眼部irAE最常见的为葡萄膜炎，帕博利珠单抗治疗后葡萄膜炎发生率也较其他眼部irAE高［19］。相关研究结果显示，CTLA-4、PD-1、PD-L1通路可能参与自身免疫性葡萄膜炎的发病机制，表达降低或者缺乏可能导致发病［20-22］。通过统计分析我们还发现，PD-L1抑制剂导致的6例眼部irAE中有4例为干眼，PD-L1表达下调，是导致干眼发生发展的重要因素［23］。眼部irAE还表现为视网膜病变、角膜炎、眼眶炎、结膜炎、巩膜炎、眼睑炎、视盘炎、玻璃体炎、视神经炎等。大多数眼部irAE通过有针对性的治疗，如局部、眼周和全身皮质类固醇治疗与人工泪液治疗，得到很好的控制，一般不需要停止ICIs的使用。但是3例患者眼部irAE在眼部评估时发现，1例患者眼部损害没有得到控制，20例患者选择中断后续的免疫治疗。ICIs可引起眼部irAE，在开始治疗前患者接受常规的眼部检查是十分必要的，可以及早发现和明确眼部irAE的诊断［24］。随着ICIs应用的越来越广泛，医生能够识别这些药物相关副作用是很重要的。当看到有新的眼部症状的癌症患者时，irAE应包括在鉴别诊断中，医生和患者之间有效、开放的沟通至关重要。停药后是否继续使用ICIs还存在很大争议［25］，重新启动可能会导致眼部irAE的重新出现［26］，因此，要谨慎开始，并在使用过程中密切观察。
3.3　GC与ICIs　ICIs能够激活及增强机体的免疫功能，主要是T细胞系统。而GC则对该免疫系统存在负性调节作用［27-29］。irAE的本质是免疫损伤及炎症反应，治疗这类疾病的基础是GC抑制异常激活的免疫反应。但是目前临床上关于GC对机体的免疫抑制作用是否会影响ICIs的疗效存在争议。肿瘤患者在接受ICIs治疗的过程中，可能会存在使用GC治疗的情况。例如，免疫联合紫杉类药物化学治疗前需要地塞米松进行预处理、脑转移的治疗，或者在ICIs治疗之后，GC常用于较严重的irAEs的治疗。有研究［30］报道，在启动ICIs治疗30 d内使用GC能够降低ICIs的治疗效果，但是另一些研究［31-33］发现，GC用于irAEs的治疗并不会显著影响患者的总生存期和无进展生存期。由此推测，GC在ICIs治疗的不同阶段使用可能对疗效的影响存在差异。Arbour等［34］纳入了2个中心的640例非小细胞肺癌患者进行研究结果显示，在启动ICIs治疗30 d内接受不低于每天10 mg泼尼松当量的GC，将显著降低非小细胞肺癌患者的疗效获益、总生存期和无进展生存期。同时一项纳入欧洲六个中心的1025例晚期非小细胞肺癌患者的研究结果显示，ICIs治疗初持续的激素暴露显著降低了晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期及总生存期［35］。但是Ricciuti等［36］的研究得出相反的结论，除外患者自身合并的其他预后不良因素的干扰，持续基线GC用药并不会显著影响ICIs的疗效获益。一些研究对于在ICIs治疗早期，短期激素进行化学治疗前预处理是否安全也进行了探讨。一项关于帕博利珠单抗联合化学治疗组与单纯化学治疗组的随机对照临床研究显示，虽然两组患者均在化学治疗前进行GC预处理，但是帕博利珠单抗联合化学治疗组的疗效获益更佳［37］。多项临床试验研究发现［38-40］，虽然化学治疗预处理使用了GC，免疫联合化学治疗与单纯化学治疗晚期非小细胞肺癌均显著改善了患者总生存期和无进展生存期，从侧面证实GC用于化学治疗前预处理可能并不会影响ICIs的疗效获益。有学者对于GC治疗 irAEs的安全性的初步研究结果表明，治疗剂量的GC治疗irAEs对ICIs抗肿瘤疗效无显著的抑制作用［41］。irAEs的出现表明机体免疫系统已经被激活，出现了攻击正常组织的情形，GC的使用能够使机体免疫系统处于一种平衡状态，但是不降低ICIs的疗效。另外，有研究表明［42］，地塞米松仅对于未致敏的原始T细胞的增殖有抑制作用，而对于经抗原激活后的T细胞亚群并无抑制作用，也就是说在免疫系统被激活后，GC对T细胞的副作用会很小。不过，目前针对GC用于irAEs治疗是否影响疗效的评价研究中纳入的均为irAEs患者，然而有研究［43-44］表明， irAEs的发生可能提示更佳的抗肿瘤效果，我们也应该考虑GC对ICIs治疗的负面影响是否会被irAEs所伴随的疗效获益掩盖。
????????综上所述，在ICIs治疗的不同阶段使用GC对患者疗效的影响不同，化学治疗前的预处理及irAEs的治疗时使用激素相对安全，对疗效影响并不显著。对于持续基线使用GC是否对ICIs的疗效存在影响还存在争议。目前，这方面的研究均是回顾性分析，可能存在偏倚，更明确的研究结论需要进行前瞻性研究来论证。