《眼科新进展》  2021年3期 296-300   出版日期：2021-03-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
翼状胬肉治疗技术研究进展


翼状胬肉是结膜的非癌性病变，为结膜纤维血管组织变性增殖，侵入并最终延伸到角膜的角膜缘，通常是鼻侧多发［1］。翼状胬肉生长入角膜经常会导致散光和干眼，或由于结膜粘连而限制眼球的运动，甚至当胬肉覆盖瞳孔区域时会导致失明；随着生活水平的提高，翼状胬肉引起的美容问题逐渐受到重视［2］。虽然其发病机制尚不十分清楚，但人们普遍认为，紫外线在翼状胬肉的发病机制中起重要作用。目前，翼状胬肉的主要治疗方法仍是手术治疗，但术后复发率高仍是一个尚未解决的问题。据文献报道，我国翼状胬肉术后复发率为20％~70％［3］，国外为24%～89%［4］。为了降低复发率，减少并发症的发生，国内外出现了新的技术和手术方法。本文主要综述了国内外翼状胬肉手术治疗和辅助治疗的研究现状。
1　物理治疗　
1.1　冷冻治疗　低温可造成组织内的水分形成冰晶，从而造成一定程度的组织细胞坏死。因此，可利用冷冻治疗破坏翼状胬肉组织的新生血管，促进翼状胬肉组织萎缩，最终达到治疗的目的。杨晓娇等［5］使用液氮进行胬肉切除术后的辅助治疗，达到了一定的治疗效果。冷冻疗法操作简单，创伤小，但需要控制好液氮的剂量和作用时间。
1.2　激光治疗　近年来，激光技术的迅速发展使得激光逐渐参与到翼状胬肉的治疗当中。目前，准分子激光被应用较多，因其具有极高的光子能量，可轻易切断眼组织的分子键，有较高的精确度，且对周边组织损伤较小等优点，其主要用于削切角膜上的胬肉组织和制备结膜移植瓣等［6-7］，但准分子激光装置价格较高，目前尚无法在基层推广使用。另外还有532 nm激光、二氧化碳激光、氩离子激光等分别通过激光热效应、高温、促血小板血栓形成等作用参与胬肉的治疗。
1.3　β射线放射治疗　β射线是一种高速运行、带电荷的微粒，其可对局部进行辐射而不进一步穿透眼组织。目前，在临床上运用的有90 Sr、镭β射线以及钌射线等。利用辐射抑制成纤维细胞、上皮细胞和血管增生的原理阻止翼状胬肉的发展。有研究表明，巩膜暴露法切除胬肉后使用β射线照射可使复发率降至0.0%～11.8％，但有潜在的破坏性并发症，如巩膜软化、坏死、穿孔，感染性眼内炎和短期内发生白内障等［8］。
2　化学治疗　
2.1　丝裂霉素C　丝裂霉素C（MMC）从头状链霉菌中分离提取获得，其可以抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。MMC是一种常用的全身性抗癌药物，但也用于翼状胬肉治疗。MMC在翼状胬肉手术前、术中、术后均有应用，并取得了不同程度的效果。张昊彦等［9］对单纯手术切除术、手术切除联合自体结膜移植术、手术切除联合自体角膜缘干细胞移植术、MMC注射3～6周后联合单纯切除术4种治疗翼状胬肉的方式进行观察,结果显示，使用MMC组复发率为13.89％，复发率低于单纯手术切除组，而与其他3组比较差异无统计学意义。一项关于翼状胬肉切除加角膜缘干细胞移植术联合或者不联合术中应用MMC的研究报道，联合应用MMC组随访结束时无复发病例，而未联合应用MMC组复发率为38％［10］。虽然MMC在翼状胬肉的治疗中疗效肯定，但其毒性作用可导致巩膜变薄、溃疡和角膜上皮化延迟等［11］。
2.2　5-氟尿嘧啶　5-氟尿嘧啶（5-FU）亦是一种常用的抗癌药物，具有抑制细胞周期S期（合成期）的作用。国内有研究应用5-FU结膜下注射治疗复发性翼状胬肉，结果显示治愈率和有效率分别为87.5％［12］和95.6%［13］。García Tirado等［14］用5-FU局部注射治疗复发性胬肉后研究眼表形态学，发现所有病例均未见不良反应，胬肉复发进展被阻断。5-FU作用较MMC温和，并发症较少，常在翼状胬肉治疗中使用。
2.3　抗VEGF药物　研究已发现翼状胬肉中血管内皮生长因子（VEGF）的水平高于正常结膜［15-16］，提示在治疗过程中使用抗VEGF药物可能是有效的。抗VEGF单克隆抗体具有抑制血管生成的作用，从而抑制翼状胬肉的生长。国外有学者对翼状胬肉切除联合角膜缘干细胞移植术中分别使用5-FU和贝伐单抗进行研究，发现两者术后复发率分别为3.7％和3.9％，差异无统计学意义［17］。常用的抗VEGF药物还包括雷珠单抗。抗VEGF药物治疗翼状胬肉具有一定的疗效，但因药效维持时间较短，需要反复注射，且价格昂贵而难以在临床上推广。
2.4　乙醇　乙醇具有蛋白质变性作用，其在翼状胬肉治疗中的作用主要为：乙醇诱导角膜上皮和基质细胞凋亡，从而释放血管内皮生长因子、表皮生长因子等炎症因子，这些炎症因子参与角膜上皮的创伤后修复，从而促进角膜上皮愈合；另一方面，其可引起与翼状胬肉形成和复发有关的酶、细胞因子和生长因子如基质金属蛋白酶、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α等的变性，从而降低胬肉术后的复发［18］。另外，乙醇可以破坏前弹力层或基质层和角膜上皮细胞间的连接［19］。已有研究表明，胬肉切除术中使用体积分数20％乙醇可使角膜上的头部胬肉组织易于钝性分离，从而避免强力撕扯或过度使用锐器抛光引起的角膜穿孔、不规则散光以及角膜瘢痕化等并发症［20］。对于复发性胬肉等使用ＭＭＣ治疗风险较高的患者来说，乙醇治疗可供选择。
2.5　其他药物治疗　已报道用于翼状胬肉治疗的药物还包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素等药物。非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶发挥抗炎作用，已有研究发现翼状胬肉组织中的环氧化酶-2表达较正常结膜组织高［21］，而其在治疗某些疾病中还具有抗纤维化的作用［22］；杨羽阳等［23］发现应用体积分数0.1％普拉洛芬滴眼液对早期轻症翼状胬肉具有抑制作用。糖皮质激素具有免疫抑制作用，具有摧毁敏感淋巴细胞的能力，且能通过抑制肉芽组织成纤维细胞DNA的合成对胬肉组织发挥抑制作用［24］；有研究表明，对于术中联合应用MMC治疗的翼状胬肉，术后使用地塞米松可减少角膜成纤维细胞中MMC相关的炎症和细胞死亡［25］。目前，环孢素A、α干扰素等药物也有应用于翼状胬肉治疗的报道［26-27］，给复杂及复发性翼状胬肉提供了更多选择。但此类药物价格昂贵，难以广泛使用。另外，有研究发现，小檗碱、姜黄素等中药对翼状胬肉具有潜在治疗价值［28-29］。
3　手术治疗　
3.1　单纯切除及巩膜暴露法　单纯胬肉切除是一种传统术式，首先弧形剪开胬肉颈部球结膜，完整剥除胬肉的头部，钝性分离并彻底切除球结膜下的胬肉组织，止血；然后将结膜固定于距角膜的边缘约 3 mm 的浅层巩膜上，此术式经济、简单，但创伤大，容易残留胬肉组织造成术后复发，目前已经被淘汰。巩膜暴露法是治疗翼状胬肉最基础的手术方式，其方法是完全去除翼状胬肉后遗留下裸露的巩膜面，使其周边结膜自动愈合；有研究报道，此方法的复发率高，为38％～88％［8］，故目前已很少单独应用，而是辅以药物治疗或者辅助手术技术，以取得更好的效果。
3.2　胬肉切除+自体结膜移植术　自体结膜移植技术自从被Kenyon等［30］提出后，在翼状胬肉手术中逐渐占据重要地位。其手术方法是：彻底切除翼状胬肉后，根据裸露巩膜区的大小，从上方球结膜取一个游离或者带蒂的结膜瓣（游离结膜瓣可取自手术眼，也可取自对侧眼），保持其上皮面朝上移植到巩膜裸露部位，再与周围的结膜组织间断缝合固定。其中，带蒂的结膜瓣移植也称为结膜瓣转位移植，与游离结膜瓣相比，其操作更简单、存活率更高、美容效果更好［31］。另外，对于存在或者潜在青光眼患者，将来可能进行滤过手术的，可取下方球结膜制备结膜瓣。研究发现，取下方球结膜瓣不仅为将来需要进行滤过手术的患者保留了上方球结膜，同时具有术后刺激症状小的优点，且复发率跟上方球结膜瓣相比较差异无显著统计学意义［32］。有研究报道，自体结膜移植术后的复发率在不同的临床研究中存在差异，但与单纯巩膜暴露法相比，该手术复发率较低，远期疗效较好，因此这种技术通常被认为是治疗翼状胬肉最有效的方法［4］。另外，国外有研究表明，无论是原发还是复发性翼状胬肉，自体结膜移植术与羊膜移植术相比，前者的术后复发率均更低［33-35］。自体结膜瓣移植术是一种耗时较长、操作较复杂的结膜移植技术，对手术医师有一定的技术经验要求。而伴随自体结膜瓣移植术而来的术后并发症包括巩膜剥脱、移植物水肿、上皮囊肿、缝合肉芽肿、皮瓣回缩及坏死等。但近年来研究表明，自体结膜移植术并发症较少发生，且术后复发率低，仍可作为翼状胬肉切除的首选术式。
3.3　胬肉切除+角膜缘干细胞移植术　有关翼状胬肉的发病机制，研究认为角膜缘干细胞不足使其隔开角膜与结膜的栅栏作用减弱或消失，导致结膜向角膜延伸［36］，因此，提出了角膜缘干细胞移植术。自体角膜缘干细胞移植术是在胬肉切除后，将包含约0.5 mm角膜缘和周围角膜组织的结膜瓣移植至结膜缺损处，重新建立角膜缘的解剖结构和屏障功能，从而减少翼状胬肉复发。以往研究表明，采用自体角膜缘干细胞移植术进行治疗的翼状胬肉，其术后复发率为2.2％～13.0％［9,37-39］，这与自体结膜瓣移植术的复发率相似。但角膜缘干细胞移植术比自体结膜瓣移植术复杂，手术时间也会相应延长。
3.4　胬肉切除+羊膜移植术　羊膜是胎盘胎膜的最内层，是一无血管、淋巴管及神经的透明且有韧性的组织。它含有蛋白酶抑制剂，能抗血管生成蛋白，且可合成多种神经递质等，从而具有抗炎、抗血管生成和神经营养作用［40］。羊膜能避免胬肉切除后的胶原组织暴露，并立即重建眼表上皮。它应用于胬肉手术的方法是：彻底去除翼状胬肉组织，暴露巩膜，用相同大小的生物羊膜覆盖巩膜暴露区域，并保持羊膜正面朝上固定于裸露巩膜区。有研究显示，羊膜移植的复发率高于自体结膜瓣移植［40］。对于复发性胬肉、青光眼需行滤过手术以及胬肉切除范围过大而缺乏自体结膜或自体结膜不足的患者，羊膜移植可成为替补治疗方案，但需要注意其可能存在的感染风险。
3.5　胬肉切除+微型单纯角膜缘上皮移植术　微型单纯角膜缘上皮移植是近年来提出的一种新型胬肉治疗方法。单纯角膜缘上皮移植术最初是用于治疗单侧角膜缘干细胞衰竭，后来逐步被应用于包括翼状胬肉在内的其他眼表疾病的治疗［41］。微型单纯角膜缘上皮移植应用于胬肉治疗的手术方法是：彻底切除胬肉后，取一较巩膜裸露区宽1 mm的羊膜，将羊膜边缘塞入结膜边缘之下并覆盖巩膜裸露区，使用纤维蛋白胶将羊膜固定；在距离角膜缘约 1 mm 处沿角膜缘弧度剪开约1个钟点宽度的结膜，从剪开的结膜两侧向角膜方向放射状切开直至角膜缘处，使用手术刀片切下此角膜缘上皮植片，并将其剪成4或5片小植片，使这些小植片保持上皮朝上沿着角膜缘排列于巩膜裸露区的羊膜上并用纤维蛋白胶固定，最后放置一个角膜绷带镜覆盖。一项关于微型单纯角膜缘上皮移植和自体结膜移植治疗翼状胬肉的对比研究显示，前者的术后复发率为2.5%，后者为9.5%，且前者术后症状较轻［42］。微型单纯角膜缘上皮移植对于结膜的需要量低于传统术式,为复发和大面积胬肉患者的治疗提供了新的选择，并且其具有角膜缘干细胞移植的优势,从长远来看可能降低胬肉复发的速度，但仍需要进行更大规模和更好的对照试验对其进行评估。
4　手术辅助技术
????????胬肉手术中固定移植片的传统方法是使用缝线间断缝合固定，但此方法手术时间较长，术后缝线可引起患者异物感、疼痛、流泪等不适，甚至炎症刺激导致肉芽肿形成等，若使用不可吸收缝线还需要拆线。目前，临床上常用纤维蛋白胶代替缝合对移植物进行固定，缩短手术时间。纤维蛋白胶由人血浆制备而成，其作用原理是：通过混合纤维蛋白胶原和浓缩的凝血酶模拟凝血反应的终末步骤，最后反应生成纤维蛋白固化物而发挥黏合作用。由于纤维蛋白胶价格昂贵，而且容易引起感染，使用时需慎重［31］。为了克服缝线和纤维蛋白胶的缺点，国外有学者使用自体血纤维蛋白对结膜瓣进行固定并取得成功的报道［43］，但其固定移植片的稳定性不如纤维蛋白胶，存在较高的移植片脱落风险［44］。电凝器常用于胬肉切除术中止血，它通过产热可使组织蛋白发生变性凝集而发挥止血作用。国内有研究使用电凝器，通过“组织焊接”作用成功固定结膜移植瓣的报道［45］。此外，有研究报道称翼状胬肉切除术后使用角膜绷带镜可以减少眼部刺激症状，利于角膜修复［46］。
5　小结
????????手术切除是翼状胬肉治疗的主要手段，但术后复发仍是目前最难解决的问题，且手术方式的选择仍未达成共识。不同翼状胬肉治疗的方法各有优缺点。单纯的巩膜暴露法往往损伤大，且术后复发率高，目前临床上单独采用此术式已很少见。联合自体结膜瓣移植、角膜缘干细胞移植或羊膜移植的翼状胬肉切除术，因其术后并发症较少，复发性胬肉发生率低，是目前最常用的手术方法。微型单纯角膜缘上皮移植的提出为翼状胬肉的治疗提供了新的选择，但仍需要进行更大规模和更好的对照试验对其进行评估。手术与物理、化学治疗相结合，可有效降低术后复发率，但应权衡严重并发症、远期疗效和治疗费用等问题。因此，在治疗翼状胬肉时应考虑这些因素，根据实际情况确定治疗方法。