《眼科新进展》 2021年3期
231-235
出版日期：2021-03-05
ISSN:1003-5141
CN:41-1105/R
Ozurdex与康柏西普治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的疗效对比
视网膜静脉阻塞(RVO)是继糖尿病视网膜病变之后的第二常见的视网膜血管性疾病，其临床特征为视网膜静脉迂曲扩张和沿静脉分布的区域出现水肿、出血和渗出［1］。RVO的发病机制主要是视网膜静脉出现阻塞，静脉压升高，致使静脉血流速度受损，视网膜缺血缺氧、组织纤维化及视神经细胞凋亡［2］，内皮细胞紧密连接蛋白表达异常、血管通透性因子水平升高［3］以及炎症因子的分泌增多，如血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、人单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和巨噬细胞炎症蛋白1-β等［4］；高表达的VEGF作用于血管内皮细胞，促使血管内皮细胞有丝分裂及增生，诱导血-视网膜屏障破坏，增加了血管通透性，促进新生血管的生成［5-6］，最后导致黄斑水肿（ME）［7-8］。长期的ME会导致视网膜感光功能的丧失，引起视功能严重损伤，甚至造成永久性的视力丧失，也是RVO视力下降最主要的原因［9-10］，其治疗关键是减轻ME，改善缺血缺氧状态。目前的治疗方法主要有玻璃体内注射抗VEGF药物、皮质类固醇激素，以及格栅样视网膜激光光凝。视网膜激光光凝可促进水肿消退和预防新生血管形成，但其长期疗效不明显［11］；抗VEGF药物也能有效减轻ME和提高患者视力，但药效持续仅约1个月，且需频繁注射［12］。Ozurdex近几年已用于RVO-ME的临床治疗，有研究也报道了其疗效［13］。本研究将对比分析Ozurdex与康柏西普治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿（RVO-ME）的疗效，为患者选择更加合适的治疗方案提供参考资料。
????????1 资料与方法
1.1 一般资料 随机选取2018年2月至2020年5月在我院眼科就诊的RVO-ME患者44例44眼，包括视网膜中央静脉阻塞（CRVO）30例、视网膜分支静脉阻塞（BRVO）14例。选择Ozurdex治疗（Ozurdex组）患者22例22眼，其中男12眼、女10眼，BRVO患者6眼，年龄（43.68±10.48）岁。选择康柏西普治疗（康柏西普组）患者22例22眼，男9眼、女13眼，BRVO患者8眼，年龄（47.55±11.97）岁。病例纳入标准：（1）年龄≥18岁，全身情况良好，无心、脑血管疾病；（2）病史明确，经裂隙灯、荧光素眼底血管造影(FFA)、光学相干断层扫描(OCT)检查确诊；（3）裂隙灯眼底检查可见视网膜血管迂曲，受累血管区域有视网膜出血；（4）FFA检查见视网膜静脉回流时间延长，管壁荧光素着染渗漏，毛细血管扩张出现无灌注区，黄斑区荧光素积存；（5）OCT见黄斑区视网膜厚度增加，CMT＞250 μm；（6）依从性较好，按时复查。病例排除标准：（1）合并有引起ME的其他疾病；（2）有内眼手术史、视网膜激光光凝史及玻璃体内注射其他药物治疗史；（3）伴有严重全身性疾病史；（4）屈光介质混浊影响眼底观察；（5）合并有眼部其他疾病，如青光眼等。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法 所有患者在注射前均被告知治疗目的及相关风险，并签署治疗知情同意书。裂隙灯下检查所有患眼眼前段情况，观察有无眼部感染。治疗前3 d所有患眼给予左氧氟沙星眼液滴眼,每天4次。在无菌层流手术室进行玻璃体内注射治疗,严格遵循无菌操作原则,均由同一位有经验的临床医师操作。所有患眼用灭菌生理盐水冲洗结膜囊，盐酸奥布卡因滴眼液表面麻醉，碘伏消毒眼部周围皮肤。Ozurdex组患者使用Ozurdex自带的22G针头于角巩膜缘后3.5~4.0 mm处经睫状体平坦部缓慢注入Ozurdex（Allergan公司）0.7 mg；康柏西普组患者采用30G注射针头在角巩膜缘后3.5~4.0 mm处注入10 g·L-1康柏西普注射液（商品名:郎沐,成都康弘生物科技有限公司）0.05 mL。注射完毕后均于结膜囊内涂妥布霉素地塞米松眼膏，纱布遮盖术眼 1 d，术后予左氧氟沙星眼液滴眼，每天4次，典必殊眼膏每晚睡前涂眼，连用7 d。
1.2.2 观察指标 对比两组患者治疗前和治疗后1个月、2个月、3个月、4个月、6个月、12个月裸眼视力、眼压、黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）、眼前段及眼后段情况。视力用BCVA表示,采用国际标准视力表（EDTRS表）,统计学处理时换算为最小分辨角对数视力。治疗前后CMT检测采用海德堡HD-OCT仪以黄斑中心凹为中心行水平及垂直方向线性扫描，对直径1 mm黄斑中心凹区视网膜厚度进行测量并计算CMT，观察ME消退情况，非接触式眼压计测量眼压。
1.3 统计学分析 采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析,计数资料采用卡方检验,计量资料采用均数±标准差表示；多个时间点指标间比较采用重复测量数据方差分析；组间比较采用t检验。检验水准：α=0.05。
????????2 结果
2.1 两组患者治疗前后BCVA比较 Ozurdex组和康柏西普组患者治疗后1个月、2个月、3个月、4个月、6个月、12个月BCVA与治疗前比较，差异均有统计学意义（均为P<0.05），表明两种药物治疗后均可提高患者视力。两组间治疗前后不同时间点BCVA比较，差异无统计学意义（F=1.335，P>0.05），表明两种药物治疗后视力改善程度差异不大（见表1）。
2.2 两组患者治疗前后CMT比较 Ozurdex组和康柏西普组患者治疗后1个月、2个月、3个月、4个月、6个月、12个月CMT与治疗前比较，差异均有统计学意义（均为P<0.05），说明两种药物治疗后均可有效降低患者CMT。除两组间治疗后3个月CMT比较，差异有统计学意义（P<0.05）外，两组间治疗前后其他不同时间点CMT比较，差异无统计学意义（F=3.460，P>0.05）（见表2）。
2.3 两组患者注射次数、眼压及并发症比较 Ozurdex组患者注射次数为（2.09±0.68）次，康柏西普组患者注射次数为（5.14±1.21）次，差异有统计学意义（P<0.05）。
????????Ozurdex组和康柏西普组患者治疗后1个月、2个月、3个月、4个月、6个月、12个月眼压与治疗前比较，差异均无统计学意义（均为P>0.05）。但两组间比较，除治疗后1个月眼压差异有统计学意义（P<0.05）外，其他时间点两组患者间眼压差异均无统计学意义（均为P>0.05）（见表3）。Ozurdex组有3例患者出现术后眼压高，康柏西普组有1例患者出现眼压高；所有患者使用降压药物（一种药物）后眼压均能降至正常范围内。
????????两组患者治疗后均未发生眼内炎、视网膜脱离或血栓等不良反应。3 讨论
????????RVO是一种严重的视网膜血管疾病，其发病机制至今尚不明确，主要危险因素包括高血压、高血脂、糖尿病、全身炎症反应等情况。新生血管形成和ME是RVO主要的并发症，但ME是导致其视力下降最主要的原因［14］，而ME的严重程度与玻璃体内VEGF的高浓度密切相关［15］。国内外研究人员对抗VEGF药物治疗RVO-ME进行了大量研究，证实了包括康柏西普在内的抗VEGF药物对RVO-ME的治疗具有一定的有效性和安全性。研究证实，激素类药物如曲安奈德注射液可提高患者视力，但其疗效不持久，副作用较大［16］。Ozurdex是一种可持续缓慢释放的药物，也是可生物降解的眼内植入物，含有强效皮质类固醇激素，也可用于RVO的治疗［17］。目前已发表的文献中大多是关于Ozurdex与单抗类药物的疗效对比［18-19］，与康柏西普对比的研究报道较少。本研究主要比较玻璃体内注射Ozurdex和康柏西普治疗RVO-ME的临床疗效。康柏西普为我国自主研发的新一代抗VEGF融合蛋白，具有多个作用靶点，有临床研究也证实其应用的安全性、有效性［20-21］。Ozurdex具有抗炎和抗VEGF作用，通过抑制炎症因子的释放，增强视网膜血管内皮细胞间的紧密连接，以及抑制VEGF表达［22］。GENEVA研究［23］和COMRADE C研究［24］均证实了RVO-ME经Ozurdex治疗后可有效改善患者视力，降低CMT。
????????本研究观察了44例44眼RVO-ME患者，所有患者常规接受康柏西普或者Ozurdex玻璃体内注射，结果显示，两种药物治疗后均能有效改善患者BCVA，降低CRT。BCVA是评估药物疗效的主要手段，CMT是判断ME预后的重要指标。在12个月的随访中，Ozurdex组和康柏西普组患者BCVA均有显著改善，CMT均得到了有效降低，这说明两组药物对RVO-ME患者都是有效的。但两组患者间的BCVA比较，差异均无统计学意义（均为P>0.05)；两组患者间CMT比较，除了治疗后3个月时差异有统计学意义外(P<0.05)，其余时间点比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)。从治疗后3个月和4个月的随访结果看，Ozurdex组治疗后4个月出现BCVA下降，CMT增加，而康柏西普组处于平稳状态。这可能是与Ozurdex和康柏西普之间的半衰期和玻璃体内的药代动力学差异有关。Ozurdex是能缓慢释放的药物，半衰期为5.5 d，作用时间可达4~6个月，康柏西普的半衰期为4.2 d，作用时间仅持续约1个月，需反复多次注射［25-26］。
????????本研究中两组患者平均注射次数比较，差异有统计学意义（P<0.05），Ozurdex组平均注射次数较康柏西普组少。这对依从性差的患者来说，Ozurdex可能是一个很好的选择。那么关于Ozurdex组再次注射的情况发现，第二次注射后CMT的改善情况与第一次治疗后相似，这与Haller等［27］的研究结果类似。两组患者的眼压治疗前后比较，差异均无统计学意义；但两组间比较，仅在治疗后1个月眼压差异有统计学意义，Ozurdex组眼压升高比率较高，治疗后有3例患者出现了高眼压，但未出现角膜水肿、头痛、恶心、呕吐等不适症状，有效药物降压治疗后眼压均能降至正常范围内。在先前的研究中发现，随访12个月的RVO-ME患者中，抗VEGF药物和Ozurdex治疗后的解剖学和视觉结果相似［28-29］。有研究比较了Ozurdex和抗VEGF药物治疗RVO-ME，随访12个月，两组患者BCVA比较差异无统计学意义，而抗VEGF组患者视力字母数提高较Ozurdex组多［30-31］。也有研究表明，Ozurdex可用于抗VEGF药物治疗无应答或难治性的RVO-ME［32］。
????????综上所述，玻璃体内注射Ozurdex可安全、有效地提高RVO-ME患者视力，减轻患者ME，尽管需要再次注射治疗，但注射次数显著低于抗VEGF药物。在获得相同良好疗效的情况下，Ozurdex的注射次数少，能减少药物注射相关不良反应的风险，降低治疗费用，可用于临床选择。本研究的不足之处有：样本量较少，未能评估两种药物更远期的疗效。在今后的研究中我们将加大样本量，继续观察两组患者的远期疗效，为患者选择最佳的治疗方案提供依据。