《眼科新进展》  2020年5期 401-406   出版日期：2020-05-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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黄斑中心凹无血管区在眼部疾病中的临床意义


        视网膜中央黄斑区是视功能最敏感的部位。在黄斑部最中央缺乏视网膜毛细血管的区域称为中心凹无血管区（foveal avascular zone，FAZ），有研究显示，其存在先于黄斑中心小凹的形成^［1］。FAZ一直被广大研究者所关注，有研究者就利用荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）检查测量FAZ面积，其不仅在健康个体中有一定的表现特点，同时在眼部疾病中也具有一些特征性改变。本文将就这一问题作进一步阐述。
1　FAZ的测量方法
        近年来运用多种临床研究手段，如FFA、自适应光学激光扫描检眼镜（adaptive optics scanning laser ophthalmoscope，AOSLO）、视网膜功能成像仪以及光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）来研究FAZ面积及分析其相关临床参数特征^［2-6］。其中，OCTA以其视网膜血管成像技术快、无创、安全、检测时间短等优势，展现了极好的可重复性和对FAZ的精确测定^［7-12］。
        OCTA是通过对同一横断面进行多次扫描的OCT信号变化来探测血管腔中红细胞的运动，临床通常选取3 mm×3 mm范围，对玻璃体视网膜交界面、浅层视网膜血管网、深层视网膜血管网、外层视网膜无血管区、脉络膜毛细血管层以及视盘区域视网膜脉络膜进行逐层观察，合并连续en-face的信息后，根据需要采用软件附带功能定量分析；并可与历次图像进行纵向比较分析。但是，各种不同仪器分析方法不尽相同，因此所得出的黄斑区视网膜厚度（retinal thickness）、不同血管层面的血管密度(vessel densities)以及FAZ的面积、周长等不同测量值是不可互换的^［13］。目前常用的仪器有Optovue RTVue XR Avanti (Optovue，Inc，Fremont，加拿大)、Topcon DRI-OCT Triton Swept-source OCT (Topcon，Tokyo，日本)、prototype Spectralis OCT-A (Spectralis Heidelberg Engineering，Heidelberg，德国)、AngioPlex (Cirrus 5000 HD-OCT，Carl Zeiss Meditec，Inc)、prototype Plex Elite (Carl Zeiss Meditec，Dublin，加拿大)、RS-3000 Advance (Nidek，Gamagori，日本)、OCT-HS100 (Canon，Tokyo，日本)和Revo NX (Optopol technology SA，Zawiercie，波兰)。这些不同的仪器在临床中有各自的参数，不能统一进行比较^［14-16］。
2　正常FAZ相关影响因素分析
        黄斑区特征性的中心小凹因血管组织的缺如和视网膜内组织的重叠被认为是通过减少光散射来最大限度地提高中心凹的光学质量，在健康个体中，FAZ相关指标会受以下因素影响而表现出差异。
2.1　黄斑中心凹结构　黄斑区色素的空间分布和黄斑中心凹的几何形态与FAZ均有关，黄斑中心凹厚度及黄斑区色素密度值均与FAZ直径呈负相关^［2，17］。不同健康个体中，FAZ的大小和形状均可能不同， FAZ大小的变异系数明显大于FAZ形状的变异系数，与黄斑中心凹厚度密切相关，后者也是黄斑区中心凹血管密度的主要决定因素^［18-21］；另外，黄斑中心凹窝的面积、深度、体积也与FAZ相关，深的和宽的黄斑中心凹窝与面积较大的FAZ相对应^［22］。
2.2　眼轴长度　眼轴长度是影响FAZ测量的因素之一。Linderman等^［8］研究发现，OCTA仪器半自动分割FAZ区域方法计算所得的FAZ面积和眼轴长度有一定的负相关趋势，当校正扫描结果大小的差异后，此趋势消除；在屈光不正人群中，这一点更为显著，得出不校正眼轴长度会引起FAZ误差的结论；同时此研究认为，手动分割的FAZ面积要大于仪器辅助的半自动分割和自动分割的FAZ面积。其随后又发现，影响FAZ相关指标如眼轴长度同样存在明显的眼间差异，在使用这些指标时，不应将对侧眼视为FAZ研究的对照^［23］。Sampson等^［24］观察到眼轴长度也会影响FAZ和浅层视网膜毛细血管密度，此结果与以往测量神经纤维层厚度研究相一致，同样提出应纠正由眼轴长度变化引起的FAZ图像放大误差，从而得到相关OCTA的测量数据。
2.3　年龄因素　关于年龄与FAZ之间的相关性，不同研究得出的结论并不一致。大多数学者认为视网膜浅层及深层毛细血管血管密度随年龄增加而降低，但FAZ的面积却随年龄的增加而增加^［25-27］，其原因可能与随着年龄的增大，黄斑周围的毛细血管萎缩或者阻塞有关。而Linderman等^［8］研究发现FAZ大小与年龄之间无关系的结论与Samara等^［24］研究结果相一致。分析存在此因素差异的原因，首先可能与选取的不同种族样本及样本例数有关；其次，不同的测量方法以及不同的校正方法也是影响结果的一个重要因素。如在OCTA图像上，根据视网膜内层的形态和形状，浅层毛细血管层中FAZ的边界不明确；而包含深层毛细血管层的视网膜厚度不受黄斑中心凹窝存在的影响，此层中FAZ的测量更加容易，所以依据制造商的默认设置进行的自动分层会把不同数量的深层毛细血管层数据划归浅层毛细血管层中，影响测量结果。因此也表明，校正视网膜的解剖分层对FAZ的测量尤为重要。
2.4　种族、性别差异　继以往发现不同种族眼部解剖结构，如前房深度和眼轴长度存在差异后，Wylezgala等^［28］观察到中国汉族人群浅层视网膜毛细血管密度明显高于白种人，在他的研究中，同时得出FAZ没有显著性别间差异的结论。而Ghassemi等^［20］研究了112例不同种族的健康人，发现女性浅层及深层毛细血管层的FAZ面积均明显大于男性，该结论也被其他研究所证实^{［8，25，29-30］}。关于FAZ性别之间的差异，与其他眼部参数，如脉络膜厚度、视网膜厚度以及视网膜神经纤维层厚度等均存在男女差异是相似的，考虑是存在激素水平的影响以及公认的男性眼球相对偏大的原因所致。
2.5　其他　不同仪器测量及计算方法存在差异，同时不同的分区方法也会影响FAZ的测量数据。如前所述，不同OCTA设备使用不同的操作系统和软件计算方法进行分析，如有研究提出在RTVue XR Avanti上使用AngioVue软件进行的，对随访过程中血管密度及FAZ测量的定量数据，通过组内相关系数、变异系数和重复性系数的分析，计算出各测量值的最小实际差值，从而得出视网膜浅层毛细血管密度变化＞8%和深层毛细血管层密度＞10%，被认为具有真正的临床变化意义的结论^［11］，用于评估视网膜疾病的治疗反应及预后^［14］；而另有研究评估的两种不同的Optovue FAZ测量算法与人工分割区域相比，却具有相似的重复性。然而，准确的测量需要校正轴长和仔细审查自动分割结果(必要时需手动校正)，不仅FAZ，血管密度也可能受到类似影响，因此需进行验证研究^［8］。未经过校正的变量因素会使OCTA测量FAZ的数据出现误差。
3　FAZ相关指标在不同疾病中的临床分析
        FAZ除在正常个体中具有不同特点外，在不同眼部疾病及其相关治疗情况下也会发生变化，其特征性改变为进一步诊断此类疾病提出了有利依据。
3.1　FAZ与视网膜浅层、深层毛细血管密度　有数据表明，糖尿病患者视网膜中央血管密度明显低于健康人群，且FAZ面积明显大于正常眼^［31-37］，其FAZ周围血管弓的不完整性通常在深层毛细血管层更为明显^［7，38］；糖尿病合并黄斑水肿患者具有更大的FAZ；其静脉血流速度减慢，体现了糖尿病视网膜微血管的改变^［32］，这种微循环破坏是视网膜缺氧导致的视网膜血管内皮细胞损伤所致。相似的表现发生在视网膜静脉阻塞患者中，FAZ旁血管灌注减少，血管走形迂曲，FAZ在浅层和（或）深层毛细血管层均扩大^［5，39］。
        不论正常眼压性青光眼还是原发性开角型青光眼患者，应用OCTA观察到其黄斑区血管密度均降低，FAZ的面积及周长增加^［40-43］，同时，FAZ环状结构完整度降低^［41］，尤其表现在剥脱性青光眼患者中，而其浅层视网膜毛细血管的血管密度明显低于原发性开角型青光眼患者^［42］。
        对于屈光不正的患者，如近视者，表现为浅层毛细血管密度减低及FAZ扩大^［44］；单眼弱视伴或不伴斜视的屈光参差患者中，浅层毛细血管的FAZ小于正常人群，而其他指标未见明显异常^［45］；在成人弱视患者中，发现深层毛细血管的血管密度明显下降^［46］；而在儿童弱视患者中，黄斑区浅层及深层毛细血管密度较健康人群均减低^［47］。
        真性小眼球患者黄斑区浅层及深层毛细血管层FAZ较同年龄健康人群均减小^［48］。相似研究显示，黄斑区FAZ减弱、毛细血管弯曲、中心凹皱褶、中心凹下脉络膜厚度增厚是真性小眼球黄斑区的特征^［49］。
        对于慢性非感染性后部葡萄膜炎患者，不论伴或不伴黄斑水肿，深层毛细血管FAZ明显变大，其中伴黄斑水肿者浅层及深层毛细血管FAZ均较大^［50］。
3.2　FAZ与视功能　糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)患者FAZ与最佳矫正视力显著相关，年龄仍是FAZ的影响因素，年龄较大的患者最佳矫正视力较差；视网膜静脉阻塞患者的FAZ与未合并黄斑水肿者的最佳矫正视力呈显著负相关^［5，51］，其类似于DR，同样受患者年龄因素的影响，年龄较大的患者最佳矫正视力较差^［52］。
        对于中央视野缺损的青光眼患者，其较周边视野缺损者和健康人群会出现比较大的FAZ面积和较长的FAZ周长^［53］。研究表明，FAZ周围小循环的改变与中央视野缺损在空间上相对应，与其缺损严重程度呈正相关，FAZ环状结构的缺失与中央视野缺损的存在具有直接相关性，并且此类患者具有比较薄的黄斑神经节细胞-内丛状层组织^［54］。
        在其他的黄斑疾病患者中，早有文献研究FAZ内及旁脉络膜新生血管自然发展转归^［55］，通过平均近2 a的随访观察，绝大多数眼的最佳矫正视力下降，约一半以上发展成为盲人，而对侧眼发生黄斑疾病的概率随时间推移而增大。
        关于FAZ与视力关系，有推测认为黄斑区视网膜厚度具有足够的厚度，说明存在较多的神经细胞，此类患者的最佳矫正视力将会比较好^［56］。也有文献报道关于视网膜中心凹血管系统的变化，如视网膜神经纤维层缺陷，这可能会引起视网膜血流变化，如黄斑裂孔患者的切线牵引力造成视网膜血管充血，裂孔周边组织萎缩导致晚期血管网减少，这些变化会影响光线到达感光细胞，从而影响视力。因此，良好的视觉功能依赖于FAZ和黄斑中心凹轮廓的完整^［57］。
3.3　玻璃体内注射药物及眼底激光对FAZ的影响　对于临床需要治疗的DR患者，单次玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物后，视网膜毛细血管密度和FAZ在短期内未发生统计学改变^［58］，表明抗VEGF治疗后并没有加重FAZ周围视网膜毛细血管闭塞，也没有导致黄斑拱环结构的进一步破坏；进行玻璃体内注射抗VEGF药物治疗的视网膜静脉阻塞患者，其视网膜黄斑区毛细血管密度和FAZ在短期内也未发生统计学上的改变^［58］。另有研究观察到病程6个月以上的黄斑病变患者较基线水平，最佳矫正视力的下降和FAZ发生扩大，而玻璃体内注射抗VEGF治疗2个月后，最佳矫正视力的下降幅度和FAZ扩大趋势均明显减少^［59］。
        对于进行视网膜激光治疗的糖尿病患者，治疗3个月后视网膜厚度与黄斑区血管密度增高，但脉络膜毛细血管层血流速度及FAZ未发生改变^［60］。而进行绿色氩激光治疗年龄相关性黄斑变性患者的长期观察研究发现，经治疗后，新生血管闭塞、FAZ完整性恢复，患者视力提高^［61］。由此可见，黄斑区及黄斑旁新生血管的存在会直接影响FAZ的变化，从而进一步影响视力发生变化，进行有效的干预治疗后，可以改善患者病变，从而维持及提高现有视力。
3.4　手术对FAZ的影响　孔源性视网膜脱离累及黄斑脱离者，术后浅层及深层毛细血管层FAZ均大于黄斑未脱离者，深层毛细血管层FAZ大于健康人，同时浅层毛细血管层FAZ与术后最佳矫正视力呈负相关^［62］，分析其原因为积液使视网膜神经上皮层与色素上皮层分离，而脉络膜毛细血管到深层视网膜的氧传递则可被视网膜下积液阻断，使视网膜神经上皮层处于缺氧状态所致。
        特发性黄斑裂孔患者术后FAZ明显变小^{［56，63-64］}，其FAZ减小的原因主要为手术剥离内界膜以提高裂孔的闭合率，内界膜剥除后视网膜上的细胞移行填补黄斑裂孔造成的间隙，从而使黄斑中心凹向心性移动，导致黄斑区厚度增加及FAZ减小；黄斑中心凹也会向视神经方向移位，这种牵引力同样可以使术后FAZ减少。
        与特发性黄斑裂孔患者表现相似，特发性黄斑前膜患者术后FAZ也小于对侧健眼^{［57，65-66］}，黄斑区厚度与FAZ的关系呈负相关。视网膜前膜在视网膜上会形成一种切线、前后以及向心牵引力，在术前尤为明显。这些牵引力引起黄斑区不规则皱褶、视网膜增厚和牵拉以及中心凹形成异位。当手术行视网膜前膜剥离后，黄斑区向心牵引力的力度小于其扩大的幅度，所以术后6个月，浅层毛细血管层FAZ较术前明显变大，且FAZ呈水平扩展趋势，但与对侧眼相比，此时FAZ水平扩展比例非常小，仍小于对侧健眼的FAZ^［66］；而减小的FAZ即使到术后1 a时，亦不能恢复到对侧健眼FAZ大小，推测与FAZ更易受到牵拉和剪切应力的影响、术后恢复缓慢有关^［65］。
4　FAZ是临床疾病的生物标志物
        对于不同病程的DR，依病情进展程度和发病时间，FAZ的大小与之成正相关变化，发病时间越长、FAZ越大^［67］，轻至中度非增生型DR患者FAZ最小，增生型DR者FAZ最大^［68-69］。可见FAZ增大可能是糖尿病发生和进展的标志特征，这表明FAZ具有DR临床标志物的优势，为筛查DR进展提供新的手段，可对患者做到及时监测并适时给予干预治疗，从而防止病情进一步发展。
        定量评估视网膜毛细血管密度和FAZ是视网膜血管疾病中黄斑缺血的潜在生物标志物。有研究证实，对于未合并黄斑水肿的视网膜静脉阻塞患者，OCTA在浅层毛细血管层与FFA检测的结果一致性良好，视网膜分支静脉阻塞和视网膜中央静脉阻塞患者间无明显差异，OCTA可以代替FFA测量患者的FAZ相关参数，尤其对于那些未合并黄斑水肿的视网膜静脉阻塞患者，OCTA以其非侵入性的检查优势达到了相似的测量结果^［6］，获得FAZ相关指标。
        随着相关参数的调整，如屈光不正的误差，校正后的FAZ相关指标对青光眼具有较大的诊断价值^［40］。FAZ圆环指数与青光眼组织结构参数的相关性表明，FAZ可能是一种青光眼患者黄斑区血管旁毛细血管网破坏的新型生物标志物，被认为对青光眼的诊断具有重要临床意义。
        在一些需手术治疗的疾病中，如视网膜前膜，其牵拉FAZ区域，造成视网膜黄斑区厚度的变化，导致FAZ发生变化。由于术前FAZ与术后FAZ具有相关性，因此术前、术后FAZ的比值具有一定临床意义，手术前后FAZ的差异是造成术后发生两眼物像不等症的重要预测因素^{［66，70］}。两眼物像不等症发生的原因与视网膜内核层厚度有关。因此，临床中应用FAZ来决定视网膜前膜剥除手术时机，从而可更好地恢复患者视功能。FAZ是辅助手术的有用参数。
5　总结
        随着影像技术的飞速发展，OCTA作为无创的新型血管成像技术将被更广泛应用，其不仅可以观察到多个层次视网膜血管结构，而且尤其能清晰地显示出黄斑区表层视网膜、深层视网膜血管的走形和形态以及外层无血管区视网膜和脉络膜毛细血管层细微结构变化。对于视网膜疾病，临床医生应充分了解FAZ及其相关参数，可以早期评估黄斑缺血状态，随访观察视网膜血管性疾病进展，便于及时给予治疗。FAZ对辅助临床诊断治疗具有重要价值，但目前尚存在一些问题，如不同厂商仪器间无统一的测量标准；在实际测量过程中，存在着过程繁琐和混杂各种因素的现状，都会影响测量的标准化和真实性。因此，计算机辅助诊断框架的创建及相关分析软件的应用将提高工作效率，优化临床检测结果，以更好地辅助临床诊断治疗工作^［71-74］。