《眼科新进展》 2019年11期
1084-1086
出版日期：2019-11-05
ISSN:1003-5141
CN:41-1105/R
HA/CD44与病理性近视巩膜改变的研究进展
透明质酸（hyaluronic acid，HA）与其结合受体CD44的相互作用对于维持组织完整性是必不可少的［1］。HA与CD44特异性结合，能激活并调节各种细胞信号。对胚胎的发育、免疫应答及肿瘤的生长转移具有重要作用。Metlapally等［2］研究发现，在眼球生长发育过程中，巩膜的发育能够决定眼睛的大小，从而决定眼睛的屈光状态。异常的视觉信息作用于视网膜，经视网膜色素上皮层-脉络膜信号转导，最终作用于巩膜，引发巩膜重塑［3］。国内外对哺乳动物近视眼模型的研究已经表明巩膜的病理性改变主要是成纤维细胞减少以及细胞外基质（extracellular matrix,ECM)表达的改变两大方面，这也是导致眼轴增长和近视性屈光改变的重要原因。所以研究近视巩膜病理改变对于近视的延缓与治疗是必要的。本综述就这几个方面阐述了HA/CD44可能在病理性近视的发生发展过程中对巩膜的病理性改变所起的作用，以期对HA/CD44影响近视巩膜病理改变的相关研究提供新的思路。
1 HA、CD44对病理性近视巩膜的影响
眼轴的增长与巩膜的生物力学特性相关，巩膜的生物力学特性很大程度上取决于ECM的组成，HA是ECM的主要糖胺聚糖成分。其在构建组织结构、细胞运动性、细胞黏附和增殖过程中起至关重要的作用。早在1996年就有研究发现，从形觉剥夺性近视到近视的恢复过程中巩膜的分解代谢有所改变，并进一步发现，在哺乳动物眼睛的屈光发育过程中，巩膜的变化是主动的ECM组织重塑，而不是被动的眼轴增长［4］。巩膜ECM主动重塑使后极部巩膜组织过度丢失及进行性变薄，眼轴向后不断延伸，脉络膜视网膜承受的机械性张力增加导致脉络膜视网膜受损，最终导致近视眼视功能减退及并发症发生［5］。高度近视眼中巩膜生物化学结构的变化会导致巩膜延伸性增加。研究发现，改变巩膜生物力学的主要生物化学因素是巩膜胶原含量减少，胶原纤维变细和巩膜糖胺聚糖含量减少［6-10］。人类巩膜中存在包含透明质酸在内的5种类型的糖胺聚糖。早在2007年，Moring等［10］就发现糖胺聚糖在控制巩膜的蠕动率中可能起作用，并通过研究树鼩巩膜内多糖含量的变化发现HA可能参与调节巩膜生物力学性质，控制眼球轴向长度和屈光状态，从而影响近视的发生和恢复。由此可知HA不仅大量存在于人体巩膜中，且通过对巩膜细胞ECM产生影响从而参与调节巩膜生物力学，控制眼球轴向长度达到对病理性近视病情的延缓。Tsai等［11］将C57BL6/J小鼠的眼球巩膜组织与视网膜组织分离出来，发现巩膜干/祖细胞对于包括CD44在内的间充质标记物表达阳性，该研究表明巩膜含有多能间充质干细胞。对巩膜干/祖细胞的进一步研究可能有助于阐明巩膜疾病（如巩膜炎和近视）的细胞和分子机制。虽然目前尚无研究发现CD44对病理性近视巩膜是否有影响，但是就大量文献研究推测，HA可能参与病理性近视巩膜的病理改变，CD44对病理性近视巩膜的改变可能有一定关系或者存在一定的联系。
2 HA-CD44对由中胚层发育而来的巩膜、软骨细胞的影响人类巩膜是从神经嵴与中胚层衍生而来的结缔组织，人类中胚层发育成的结构还包括骨骼、肌肉、真皮、心脏、血管、骨髓、肾脏、淋巴管、淋巴器官等。Seko等［12］研究发现虽然人类巩膜不是软骨组织，但人类巩膜在进化过程中仍能保持软骨形成潜能。实验中培养了骨髓来源的细胞、真皮成纤维细胞、肌肉来源的细胞、松质骨衍生细胞、耳状软骨衍生细胞、皮质骨衍生细胞等与培养的人巩膜成纤维细胞比较相关软骨基因，得出结论人类巩膜的来源细胞可能是软骨细胞。Harper等［13］表示巩膜的发育反映了人类骨骼的生长和成熟。Moulisová等［14］发现含有70％HA和30％凝胶的混合物似乎是最有可能形成软骨ECM的，因为其富含大量HA，促进了软骨形成的分化以及细胞增殖和黏附。已经证明了HA-CD44相互作用所触发的信号转导对HA诱导的软骨形成具有显著的促进作用，并可应用于脂肪来源的干细胞软骨再生［15］。尽管已经描述了HA有益于巩膜以及软骨细胞的发育，但是对这些细胞中HA及其受体相互作用的功能知之甚少。HA/CD44相互作用还可以促进肌源性祖细胞的迁移和增殖［16］、促进皮肤再生以及伤口愈合［17］、抑制破骨细胞生成［18］、在肾脏缺血再灌注损伤的发病机制中起重要作用［19］、影响心脏细胞向心脏纤维化及心肌重塑［20］。HA制剂能增强肌腱细胞的活力和增殖，抵消肌腱细胞的凋亡［21］。肿瘤中发现的小HA能增强成纤维细胞增长因子-2和血管内皮生长因子-C的淋巴管生成活性，还有促血管生成作用［22］。HA还参与血管生成信号转导［23］。虽然并没有文献直接指出HA结合CD44对巩膜的生理病理过程产生影响。但是大量文献表明，HA/CD4可能参与了大多数源于中胚层的人体结构的生理病理过程，因此推测HA/CD4可能参与了源于中胚层的巩膜的生理病理过程。
3 HA/CD44对细胞凋亡的影响
HA通常在肿瘤细胞-基质附着位点累积，与肿瘤发生和转移密切相关［24］。肠成纤维细胞通过促炎性细胞因子IL-6导致HA过度降解和促炎性HA片段产生，有助于维持肠道炎症和纤维化［25］。有研究发现HA通过诱导甲状腺相关眼病患者眼眶成纤维细胞环氧合酶-2的表达，从而在发病过程中发挥促炎作用［26］。HA还可以促进转化生长因子-β1驱动的肌成纤维细胞分化［27］。CD44的生理活性包括细胞增殖，细胞黏附以及细胞凋亡等。然而，这些生理活性在过度表达时可能转化为病理活动，如癌症或慢性炎症［28］。CD44广泛存在于包括成纤维细胞在内的哺乳动物细胞表面［29］。文献研究发现CD44在癌症相关成纤维细胞上大量表达，癌症相关成纤维细胞可以促进体内肿瘤生长，进一步实验发现癌症相关成纤维细胞上的CD44是维持肿瘤微环境中肿瘤干细胞群的功能分子［30］。Loureno等［31］实验发现表达CD44变体6的胃癌细胞所分泌的可溶性因子能刺激胃癌细胞的增殖，验证了CD44变体6过表达后通过调节基质细胞介导的ECM重塑来增强肿瘤细胞恶性行为的假设。研究表明高相对分子质量HA刺激成纤维细胞的增殖,低相对分子质量HA会抑制成纤维细胞增殖［32］。HA/CD44可以导致肿瘤抑制蛋白减少［33］、抑制细胞凋亡，促进细胞迁移和加速细胞增殖，从而促进人体半月板再生［34］、抑制胶质瘤增殖及诱导胶质瘤细胞凋亡［35］、调节恶性胸膜间皮瘤中的细胞增殖和侵袭［36］。大量研究表明，HA/CD44能对人体多种细胞凋亡产生影响，虽然并没有直接实验研究发现HA/CD44对近视巩膜成纤维细胞产生影响，但是针对大量相关文献研究，推测HA/CD44可能参与了巩膜成纤维细胞的凋亡。