《眼科新进展》  2019年10期 969-972   出版日期:2019-10-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
康柏西普玻璃体内重复注射治疗息肉状脉络膜血管病变疗效及相关因素分析


        息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)被认为是新生血管性黄斑变性的一种亚型,是一类以脉络膜分支血管网(branching vessel network,BVN)和末端息肉状血管膨大作为主要特征的疾病[1-2]。PCV的自然病程表现为由于复发性出血和浆液性渗出导致一半以上患者视力的严重损害[3]。目前治疗PCV的方法有光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)、抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)或联合治疗[4-5]。尽管包括康柏西普在内的各种抗VEGF药物治疗PCV具有良好的短期疗效,但是在随访过程中仍有部分患者出现视力下降或病情反复,需要多次重复注射治疗。因此,重复注射的时机和判断指标是我们需要关注的。文献报道[6],雷珠单抗玻璃体内注射治疗PCV后12个月的随访观察发现,仍有42%的PCV患者存在浆液性渗出,持续性或复发性浆液性视网膜脱离(serous retinal detachment,SRD)和病灶的稳定性可严重影响视功能恢复。鉴于此,我们回顾性分析了康柏西普玻璃体内注射治疗35例35眼PCV患者的24个月疗效,并分析了第13~24个月需要进行重复注射治疗的相关因素。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2015年1月至2016年6月在中国人民解放军武汉总医院诊断为PCV的患者共35例35眼,所有患者确诊后均行连续3个月的每月1次康柏西普(0.5 mg/0.05 mL)玻璃体内注射作为起始治疗,之后按需进行治疗。重复注射的标准[7]:(1)光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)检查显示黄斑部SRD;(2)新发生的黄斑出血或持续黄斑部SRD;(3)OCT、荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)或吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)任一检查发现活动性息肉样损害病灶或新发生的脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)。随访至少24个月以上。纳入标准[8]:(1)眼底检查可见视网膜下橘红色隆起病灶;(2)ICGA可见特征性息肉状病灶,伴或不伴异常BVN。排除标准:(1)既往曾行眼底激光、PDT或抗VEGF药物治疗;(2)合并糖尿病视网膜病变、动静脉阻塞、高度近视或眼内手术史等;(3)曾诊断为年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)或其他黄斑部疾病;(4)屈光间质混浊者。
1.2 方法 所有患者在基线均行全面的眼科检查,包括最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)、裂隙灯显微镜、OCT、彩色眼底照相、FFA、ICGA检查。BCVA使用国际标准化视力表,并转换为logMAR视力;FFA及ICGA采用德国海德堡HRA-2造影仪。根据FFA和ICGA结果判断息肉位置(中心凹/中心凹外)、息肉类型(单个/多个)、息肉个数、测量病灶最大线性尺寸(greatest linear dimension,GLD)、BVN面积,记录是否合并基线视网膜色素上皮脱离(retinal pigment epithelial detachment,RPED)、SRD及视网膜下出血(subretinal hemorrhage,SMH)。记录随访期间1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月BCVA、黄斑中心凹视网膜厚度(central retinal thickness,CRT),记录随访后3个月、6个月、9个月、12个月、24个月SRD吸收情况、息肉消退情况及1~12个月按需注射次数、第13~24个月注射次数。BCVA提高≥2行为视力提高,下降≤2行为视力下降,两者之间为视力稳定。
1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行统计学分析。连续变量采用均数±标准差表示,分类变量采用百分数表示。治疗前后比较采用自身配对t检验,采用Spearman相关性分析法分析第13~24个月重复注射与SRD的相关性。单因素分析和Logistic回归分析影响第13~24个月重复注射的相关因素。检验水准:α=0.05。
2 结果
2.1 基线资料 35例(35眼)PCV患者中,男24例24眼、女11例11眼;年龄43~81(62.11±9.44)岁;治疗前BCVA为(0.56±0.24)logMAR,CRT为(371.06±89.61)μm,GLD为(3.89±1.63)mm,BVN面积为(4.29±1.78)mm2;息肉位于中心凹15眼,位于中心凹外20眼;息肉呈单个者11眼,息肉呈多个者24眼;息肉数量为(2.03±0.86)个,合并RPED者19眼,合并SRD者23眼,合并SMH者15眼。
2.2 治疗前后对比及注射次数 治疗后1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月BCVA分别为(0.49±0.23)logMAR、(0.48±0.22)logMAR、(0.49±0.22)logMAR、(0.48±0.21)logMAR、(0.47±0.21)logMAR、(0.49±0.24)logMAR、(0.50±0.30)logMAR,均较治疗前有不同程度提高(t=2.078、2.262、2.390、2.470、2.227、2.094、2.481,P=0.045、0.030、0.023、0.019、0.033、0.044、0.018)。治疗后24个月视力提高者3眼,视力稳定者30眼,下降者2眼。治疗1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月CRT均较治疗前下降(均为P<0.001)。治疗后3个月、6个月、9个月、12个月、24个月SRD分别为9眼、13眼、15眼、19眼、12眼,治疗后24个月息肉完全消退16眼。随访24个月总注射次数为(6.09±2.19)次,其中1~12个月按需注射次数为(1.06±0.73)次,7眼连续注射3个月后不再重复注射,5眼治疗12个月后不再重复注射,23眼第13~24个月接受重复注射,注射次数为(2.00±1.82)次。
2.3 影响第13~24个月重复注射的相关因素 单因素分析显示,第13~24个月重复治疗与未重复治疗患者GLD、BVN面积、RPED、SRD差异均有统计学意义(P=0.002、0.045、0.011、0.031),Logistic回归分析显示,重复治疗与未重复治疗患者RPED差异有统计学意义(P=0.042)。见表1。
        表2分析了治疗后3个月、6个月、9个月、12个月SRD与第13~24个月重复注射的相关性,结果显示,治疗后6个月、9个月、12个月存在SRD的患者在第13~24个月需要重复注射的可能性大(均为P<0.05)。




3 讨论
        目前,尽管PCV的发病机制不是十分明确,但是有文献报道[9-12],VEGF在PCV中扮演了重要的角色,在PCV患眼的房水中发现VEGF表达显著升高,视网膜色素上皮细胞和CNV中VEGF表达明显增加。VEGF是目前公认最重要的新生血管生成刺激因子,通过选择性与表达于血管内皮细胞中的高亲和性VEGF受体结合发挥生物效应,增加血管通透性,从而引起血管渗漏[13]。这些研究为抗VEGF药物治疗PCV提供了理论依据。康柏西普是VEGF受体重组融合蛋白,作用靶点多且作用时间长[14],可以有效降低VEGF浓度,减轻血管渗漏。
        一项对48例48 眼PCV患者经连续3个月每月1次康柏西普玻璃体内注射并随访观察6个月的研究显示,60.42%患者视力提高3行以上,CRT从基线(333.56±171.04)μm下降至(187.65±54.46)μm,表明采用“3+PRN”的治疗方式可以有效提高视力,恢复解剖结构。既往研究发现,抗VEGF药物如雷珠单抗、阿柏西普等治疗PCV在1 a随访期间视力较前提高或保持稳定,但是关于康柏西普玻璃体内注射1 a后疗效的相关研究少见。本研究对35例35眼PCV患者进行了至少24个月随访的结果表明,连续3个月康柏西普玻璃体内注射后按需给药,治疗后24个月8.6%患眼视力提高,85.7%患眼视力保持稳定,5.7%患眼视力下降,说明“3+PRN”的治疗方案在短期随访中对控制病情、提高视力有一定疗效,尤其是治疗3个月内视力提高较快,之后视力提高幅度小,在随访至24个月时小部分PCV患者或出现不同程度的视力下降,这提示我们在临床上应明确治疗的反应性及有效性,更要关注与评估患者长期随访的终末视力。有研究显示[3,15],息肉状损害是PCV区别于湿性AMD的唯一特征,其起源于长期存在的CNV而并非来源于脉络膜血管本身,由于其持续的浆液性渗出及复发性出血导致PCV患者视功能严重受损。因此,息肉状损害是PCV患者治疗和预后的重要指标。研究显示,抗VEGF药物如雷珠单抗、贝伐单抗治疗PCV 1 a后息肉消退率分别为23.3%、24.2%[16]。一项为期6个月的研究发现,阿柏西普的息肉消退率高达75%[17]。近期的研究表明,另一重组融合蛋白康柏西普的息肉完全消退率为56.5%[18]。本研究发现,治疗24个月后息肉完全消退率为45.7%,说明康柏西普玻璃体内注射可以有效消退息肉样病灶,从而提高患者视力。
        尽管已有大量的研究分析了PCV经抗VEGF治疗的视力预后相关因素分析,包括基线BCVA、脉络膜厚度、PCV类型、BVN面积、GLD、SMH比例、RPED比例及RPED高度和直径等重要因素,然而,这些相关因素并没有被充分地直接应用于PCV患者每次随访的治疗策略中。在PCV长期随访治疗过程中,关于黄斑区视网膜形态的相关因素对重复注射选择的影响研究少见。RPED是PCV的特征之一,来自于息肉状病灶的渗出。研究发现,RPED与雷珠单抗玻璃体内注射治疗PCV的视力预后相关,同时RPED也与干性AMD的视力预后相关[19]。本研究结果表明,在第13~24个月的随访期内,RPED是康柏西普玻璃体内重复注射治疗PCV的独立相关因素。目前的临床实践研究表明,重复注射的标准取决于视网膜层间或层下积液,伴或不伴主观判断的色素上皮脱离稳定性改变[17],但也有研究发现,如果仅仅取决于视网膜层间或层下积液是否存在而推迟治疗,在下一次随访时需要重复注射的风险将提高23.9%,这项研究认为OCT显示色素上皮脱离的面积和体积变化预示了积液复发的高风险性,可能需要进行重复抗VEGF药物注射[20]。尽管基线SRD不是随访第13~24个月进行重复注射的独立相关因素,但是在第1年的随访过程中,治疗后6个月、9个月、12个月SRD与第13~24个月需要重复注射均具有相关性。SRD与患者黄斑部视功能关系密切,发现黄斑部视网膜出现层间及层下积液时,及时给予玻璃体内重复注射,可以避免持续的黄斑水肿导致的患者视功能恢复差。本研究中23例23眼PCV患者在第13~24个月随访期间需要进行重复注射,掌握基线RPED和治疗后6个月、9个月、12个月SRD的情况有助于我们对PCV患者病情进行有效地管理。根据PCV患者黄斑部形态学特征采取“前瞻性”治疗策略,而不是根据复发性渗出或出血情况采取“反应性”治疗措施,将更有利于提高康柏西普治疗PCV的长期疗效。在随访中发现,PCV患者具有以上一个或者更多需要重复注射的特征时,应当强烈建议这些患者进行密切随访,及时发现病情变化,若部分患者依从性不佳,则建议进行PDT与抗VEGF药物联合治疗。
        本研究结果表明,在随访24个月期间,康柏西普玻璃体内注射“3+PRN”方案治疗PCV患眼可不同程度提高或稳定患者视力,促进SRD吸收和息肉消退,基线RPED和治疗后6个月、9个月、12个月SRD与第13~24个月需要重复注射具有相关性。本研究为回顾性研究,未设立对照组,样本量较小,其结果的可靠性有待大样本的前瞻性对照研究进一步验证。