《眼科新进展》  2019年10期 944-947   出版日期:2019-10-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
四种前列腺素类药物的降眼压疗效和耐受性对比研究


        青光眼是一种慢性退行性病变,以视神经损伤和视野缺损为主要特征,是仅次于白内障的第二位致盲性眼病。原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma,POAG)是最常见的类型,眼压是唯一可控的危险因素,降低眼压能显著延缓POAG的进展。因此,无论药物、激光或手术治疗均以降低眼压为目的,其中药物治疗是初始治疗的重要方法[1]
        前列腺素类药物(prostaglandin analogues,PGA)已成为治疗POAG的一线用药,无论作为单一用药、联合用药或固定联合制剂均有良好的降眼压疗效,并且使用方便,耐受性和依从性均较好[2]。常见眼部不良反应主要有结膜充血、点状角膜炎、眼痛、畏光、虹膜色素沉着、睫毛生长、干眼、眼部瘙痒等[3],眼用制剂产生不良反应的原因一方面因为药物本身,另一方面与制剂中所含的防腐剂有关。近年来,关于防腐剂对眼表损伤的研究较多,不断研究新型防腐剂用于眼用制剂,更有不含防腐剂的他氟前列素已在国外上市[4]。关于PGA的相关报道,以PGA和非PGA抗青光眼药物或两种PGA之间的比较为主[5],关于四种PGA的比较还鲜有报道。本研究就四种PGA的降眼压疗效及耐受性作一比较。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集2016年1月至2018年6月在郑州市第二人民医院诊断为POAG患者共72例144眼,其中男36例72眼、女36例72眼,年龄38~82(60.0±11.8)岁。POAG诊断标准参考文献[1]。其中6例患者使用PGA单药治疗后,眼压控制不理想(眼压≥21 mmHg,1 kPa=7.5 mmHg),2例患者未完成随访,退出研究,共64例患者完成研究。所有患者随机分为贝美前列素组16例32眼,拉坦前列素组14例28眼,曲伏前列素组16例32眼,他氟前列素组18例36眼。
1.2 入选和排除标准 入选标准:新诊断的POAG,眼压≥22 mmHg,首次使用PGA,单一药物治疗眼压可控。排除标准:年龄<18岁,有眼表疾病或其他眼部疾病,包括睑缘炎、角膜炎、干眼、滤泡或点状角膜炎等,单一药物治疗眼压控制不理想需联合治疗,近1个月内接受眼部手术,包括青光眼、白内障等。本研究经郑州市第二人民医院伦理委员会批准通过,所有研究对象均签署知情同意书。
1.3 检查方法 本研究采用前瞻性临床试验,共治疗6个月,患者在每晚7∶00-9∶00滴眼液滴眼1次,每次1滴,期间随访4次,即用药前和用药后1个月、3个月和6个月,每次随访检查在上午8∶00-10∶00,用Goldmann眼压计测量眼压,由2名操作人员连续测量2次,并取平均值记录,同时记录患者的眼部不良反应。患者耐受性通过客观的眼科检查和患者主观的眼表疾病指数(ocular surface disease index,OSDI)评分评价。眼科检查包括最佳矫正视力、裂隙灯检查、泪液分泌试验、泪膜破裂时间和眼底检查。OSDI评分参考文献[6],为0~100分:正常0~12分,轻微13~22分,中等23~32分,重度33~100分。分值越高代表眼表损伤越严重。
1.4 用药方法 所有患者随机分成4组,分别接受0.100 g·L-1贝美前列素(0.02%BAK,卢美根,Allergan)、0.050 g·L-1拉坦前列素(0.02%BAK,适利达,辉瑞)、0.040 g·L-1曲伏前列素(0.001%polyquad,苏为坦,Alcon)和0.015 g·L-1他氟前列素(0.001%BAK,泰普罗斯,Santen)滴眼治疗。
1.5 统计学分析 应用统计软件SPSS 20.0分析数据,计量资料采用x?±s表示,组内比较采用配对资料t检验,组间比较采用两独立样本t检验,多个样本均数间比较采用F检验;计数资料采用χ2检验。检验水准:α=0.05。
2 结果
2.1 治疗前后眼压比较 4组患者用药前眼压差异无统计学意义(F=6.685,P>0.537)。贝美前列素组共16例32眼患者入选,年龄(62.8±14.2)岁,用药前眼压为(26.1±6.2)mmHg,用药后1个月、3个月和6个月眼压分别为(17.1±3.4)mmHg、(15.6±4.2)mmHg、(15.5±2.9)mmHg,降幅分别为34.5%、39.3%、40.7%,与用药前比较,差异均有统计学意义(t=17.408、13.016、12.352;均为P<0.001)。
        拉坦前列素组共14例28眼患者入选,年龄(58.7±7.1)岁,用药前眼压为(24.7±2.4)mmHg,用药后1个月、3个月和6个月眼压分别为(16.3±3.0)mmHg、(17.0±3.8)mmHg、(17.4±2.6)mmHg,降幅分别为34.0%、31.1%、29.5%,与用药前比较,差异均有统计学意义(t=12.238、13.365、16.140;均为P<0.001)。
        曲伏前列素组共16例32眼患者入选,年龄(61.8±16.3)岁,用药前眼压为(24.4±1.9)mmHg;用药后1个月、3个月和6个月眼压分别为(16.3±2.0)mmHg、(17.4±1.3)mmHg、(14.9±1.1)mmHg,降幅分别为33.1%、28.5%、30.8%,与用药前比较,差异均有统计学意义(t=12.109、14.451、11.732;均为P<0.001)。
        他氟前列素组共18例36眼患者入选,年龄(57.2±8.3)岁,用药前眼压为(25.2±2.3)mmHg,用药后1个月、3个月和6个月眼压分别为(17.2±3.1)mmHg、(17.0±2.1)mmHg、(18.1±2.4)mmHg,降幅分别为31.7%、32.7%、28.2%,与用药前比较,差异均有统计学意义(t=10.540、16.129、14.006;均为P<0.001)。
2.2 不良反应及耐受性 患者不良反应发生率见表1,4组患者结膜充血、点状角膜炎、滤泡性结膜炎发生率比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05);睫毛增长11例,其中贝美前列素组2例,拉坦前列素组5例,曲伏前列素组4例;只在拉坦前列素组观察到2例虹膜色素沉着,1例疱疹性角膜炎;未发现与PGA相关的严重副作用,如严重过敏和血管水肿。
        用药前4组患者OSDI评分贝美前列素组(7.9±4.4)分、拉坦前列素组(8.4±4.8)分、曲伏前列素组(8.6±3.3)分、他氟前列素组(9.1±3.5)分,差异无统计学意义(F=4.760,P=0.319)。经过6个月的治疗,4组患者OSDI评分贝美前列素组(21.8±11.1)分、拉坦前列素组(32.1±24.1)分、曲伏前列素组(10.7±5.7)分、他氟前列素组(25.6±6.3)分。用药后6个月,曲伏前列素组的OSDI评分明显低于其他3组(贝美前列素组、拉担前列素组、他氟前列素组)(t=3.587、7.013、4.011,P=0.032、0.003、0.011)。OSDI评分越高表明患者对药物的耐受性越差,因此,拉坦前列素组的OSDI评分最高,耐受性最差。



3 讨论
        本研究结果显示,4种PGA药物相比,降眼压疗效相似且显著,与文献报道结果一致[7]。尽管贝美前列素组的眼压降幅最大,但这一结果与其他3组相比差异无统计学意义。Ranno等[8]将既往使用贝美前列素、拉坦前列素、曲伏前列素治疗POAG的患者3个月后换用他氟前列素治疗,转换治疗后平均眼压无明显差异;相反,有研究发现贝美前列素的疗效最好,其次是曲伏前列素、拉坦前列素和他氟前列素[9]。Hommer等[10]研究表明,用他氟前列素替代PGA后,他氟前列素具有更好的降眼压疗效,可进一步降低眼压。
        眼用制剂中防腐剂的作用是防止在保存或反复使用过程中对制剂造成微生物污染,同时会对眼表产生不同程度的损伤[11]。苯扎氯胺是眼用制剂中使用最广泛的防腐剂,如本研究中的贝美前列素、拉坦前列素和他氟前列素均含有不同浓度的苯扎氯胺。有证据显示[12],长期使用含有苯扎氯胺药物会导致严重干燥、炎性细胞浸润、睑缘炎、浅表点状角膜炎、眼睑湿疹。曲伏前列素所含的防腐剂商品名为POLYQUAD,是Alcon公司新开发的新型防腐剂,成分为聚季铵盐-1,与苯扎氯胺相比,毒性较小,现已逐渐用于眼用制剂[13]。本研究根据OSDI评分评估耐受性,结果显示:曲伏前列素组的评分最低,耐受性最好;拉坦前列素的评分最高,耐受性最差,其他结果差异无统计学意义。此研究结论在一定程度上是可预见的,由于曲伏前列素含POLYQUAD防腐剂,比含苯扎氯胺药物的耐受性好,最近一项研究也证实了这一观点,通过电子显微镜、角膜组织学检查和生物分子学检查,发现含苯扎氯胺的制剂可诱发严重的角膜损伤[14]。然而,也有一些不同的结论,比较含有苯扎氯胺和不含苯扎氯胺的贝美前列素,结果发现两者在疗效和耐受性方面是相似的[8]
        耐受性的评价除了患者主观的OSDI评分外,还可通过客观的眼部检查来评价。眼部充血是PGA最常见的不良反应。另外,拉坦前列素组的虹膜色素沉着和睫毛增长发生率较高,还有1例发生疱疹性角膜炎。本研究也存在局限性:一方面纳入患者例数较少、随访时间较短;另一方面,研究不是双盲设计,所使用的药物未对医师和患者设盲,这些因素都会对研究结果产生一定的影响。除了防腐剂的对眼表的影响之外,药物本身对眼表的影响也有待进一步研究。
        综上所述,本研究证实了4种PGA的降眼压疗效一致,曲伏前列素的耐受性最佳,拉坦前列素的虹膜色素沉着和睫毛增长的不良反应明显。