《眼科新进展》  2019年4期 340-342   出版日期：2019-04-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
阿柏西普经玻璃体内注射治疗糖尿病黄斑水肿的临床疗效


        国际糖尿病联盟在2015年全球糖尿病视网膜病变调查报告中指出，糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）在糖尿病人群中的发病率约为5%，是糖尿病患者失明的主要原因。截至2015年，中国DME患者已突破540万人；预计到2040年，中国DME患者将达到750多万人［1］。DME直接损害患者的视力且影响巨大，因此探索其发病机制和有效治疗药物一直是临床研究的焦点。
        长期以来，人们认为血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在DME发病机制如炎症和新生血管中扮演重要角色［2-3］；目前，靶向抗VEGF药物如雷珠单抗和康柏西普等已广泛应用于DME治疗；同时，新型抗VEGF药物仍在不断研发中。阿柏西普（Aflibercept）眼内注射溶液是一种由人VEGF受体的结合区与人免疫球蛋白G1的可结晶片段（Fc）融合而成的重组融合蛋白。2018年2月在中国获批。本次我们收集15例（15眼）DME患者资料，初步探索阿柏西普治疗DME的疗效及安全性。
1　资料与方法
1.1　一般资料　2018年6月至7月来我院眼科就诊，经裂隙灯眼底检查、黄斑区光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）和荧光眼底血管造影确诊的DME患者共15例15眼，男8例（8眼），女7例（7眼），年龄42~67（53.60±7.14）岁；病程5~22（14.80±4.54）a；屈光度-6.50~+3.00（-1.82±3.56）D。病例选择时的排除标准：（1）有眼底病史者，如各种类型视网膜脱离、急性视网膜坏死等；（2）全身疾病合并眼底病变者，如各种类型白血病、恶性肿瘤等；（3）屈光介质不清影响观察者，如核性白内障、角膜广泛白斑等；（4）既往行内眼手术或激光治疗者；（5）既往行玻璃体内药物注射治疗者。
1.2　方法
1.2.1　术前准备　按常规内眼手术流程准备术前工作。术前向患者及家属充分解释治疗过程，包括治疗目的、方法、可能发生的风险及并发症，并交代清楚治疗前后的注意事项。术前3 d双眼滴左氧氟沙星滴眼液，每天4~6次。手术当天，术前30 min术眼滴复方托吡卡胺滴眼液，每5 min 1次，至瞳孔充分散开。麻醉采用盐酸丙美卡因滴眼液，术前滴3次。
1.2.2　注射流程　按常规内眼手术流程消毒铺巾。抽取阿柏西普50 μL，于颞下方距角巩膜缘3.5 ~ 4.0 mm处睫状体平坦部匀速进针，以在瞳孔区能见到针尖为最佳，将药物匀速注入玻璃体内。拔出针头后用棉签压迫进针口10~20 s，观察近视力有无变化及有无眼痛等不适；妥布霉素地塞米松眼膏涂眼，清洁包扎。
1.2.3　术后随访　在注射前和注射后1个月、2个月门诊复查时，分别检查患者最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）和眼压，OCT检查记录黄斑中心凹视网膜厚度（central foveal thickness，CFT）等。密切观察有无并发症，如眼压升高、感染、交感性眼内炎等。
1.3　统计学处理　采用SPSS 25.0软件分析数据，各项检测指标采用均数±标准差表示。治疗前后的数据比较采用配对资料t检验，计数资料的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　术前术后BCVA比较　患者术前BCVA为0.31±0.12；阿柏西普玻璃体内注射术后1个月BCVA为0.44±0.12，和术前相比差异有统计学意义（P=0.009）；术后2个月BCVA为0.53±0.13，和术前相比差异亦有统计学意义（P<0.001）。但术后两组数据之间差异无统计学意义（P=0.132）。
2.2　术前术后CFT比较　黄斑区OCT检查显示，术前CFT为（354.30±89.52）μm；阿柏西普玻璃体内注射术后1个月CFT为（233.10±49.54）μm，显著低于术前，差异有统计学意义（P<0.001）；术后2个月CFT为（198.60±41.88）μm，显著低于术前，差异亦有统计学意义（P<0.001）。术后2个月CFT显著低于术后1个月，差异有统计学意义（P=0.038）。
2.3　术前术后眼压比较　Goldman眼压计检查提示，术前眼压为（15.13±3.36）mmHg（1 kPa=7.5 mmHg）。阿柏西普玻璃体内注射术后1个月眼压为（15.40±2.17）mmHg，术后2个月为（15.00±2.39）mmHg，术后两组数据间以及与术前相比，差异均无统计学意义（均为P>0.05）。
3　讨论
        DME是糖尿病的重要微血管并发症，也是引起糖尿病患者视觉障碍的主要原因之一。据报道，在20~79岁糖尿病视网膜病变人群中，DME的发病率约为6.8%［4］。DME的特征性改变是血-视网膜屏障破坏，包括周细胞丢失和内皮细胞连接破坏，因此被认为是一种炎症性病变。目前，临床治疗DME的主要方案包括视网膜光凝、激素和抗VEGF药物。其中，抗VEGF药物已引起临床医师高度重视，并在国际糖尿病治疗指南中占据越来越重要的地位。
        VEGF于1989年被首次发现，并被定义为渗透因子，现在被认为是新生血管标志性因子，各种抗VEGF药物正在不断探索开发中。目前，抗VEGF药物如雷珠单抗和康柏西普已广泛应用于眼科临床。
        我们前期研究发现，VEGF在糖尿病视网膜病变患者玻璃体和血清中表达水平显著增高［5-6］，且玻璃体切割术前经玻璃体内注射雷珠单抗可有效降低严重增生型糖尿病视网膜病变（severe proliferative diabetic retinopathy，sPDR）术后并发症的发生几率［7］。此外，我们还回顾性分析对比雷珠单抗和康柏西普对sPDR患者行玻璃体切割术后并发症的治疗效果，结果发现二者均可显著提高sPDR患者玻璃体切割术后BCVA，并可显著降低术后并发症，如玻璃体出血和新生血管性青光眼等。但是，雷珠单抗仅与VEGF-A结合，而阿柏西普可与VEGF-A、VEGF-B及PlGF二聚体结合，因此靶点更广［8-9］。阿柏西普与VEGF165结合的亲和力要显著高于雷珠单抗和贝伐单抗［8］。并且，单次玻璃体内注射阿柏西普的浓度为40 g·L-1，是雷珠单抗和康柏西普浓度的4倍。此外，Fauser等［10］报道，阿柏西普抑制眼内VEGF-A的平均有效时间为71 d；Muether等［11］报道，雷珠单抗抑制眼内VEGF-A的平均有效时间为30 d。因而，阿柏西普的生物活性持久，作用时间更长。
        本研究的主要缺陷在于单中心、小样本研究，虽然国内前期临床试验已完成，但仍需要多中心、大样本的研究来进一步检验与核实。此外，鉴于糖尿病患者视网膜长期处于高糖状态，诸多复杂信号通路参与视网膜代谢过程［2-3，12］；本研究针对DME患者玻璃体内注射两次药物便收集数据，其他辅助治疗相关因素如视网膜激光光凝和口服药物等尚未排除，故有待后续基础研究深入探索。但据初步观察，阿柏西普可显著改善DME患者的视力，提高患者生活质量。