《眼科新进展》 2018年12期
1180-1185
出版日期：2018-12-05
ISSN:1003-5141
CN:41-1105/R
白内障术后眼内炎药物预防研究进展
白内障术后眼内炎是一种少见但破坏性极大的并发症。预防眼内炎的方式多种多样，其中术前应用聚维酮碘（povidone iodine，PVI），术毕前房注射抗生素如万古霉素、头孢呋辛和氟喹诺酮类药物，以及围手术期局部抗生素应用是预防眼内炎的主要方式。本文就白内障术后眼内炎的流行病学、危险因素、致病因素及药物预防的研究进展作一综述。
1 白内障术后眼内炎的流行病学
白内障术后眼内炎虽然少见，但却破坏性极强，一旦发生，病程进展迅速且预后差。有研究显示，约1/3患者最佳视力仅达指数，约50%患者视力恢复不达20/40［1］。还有研究指出，约34%患者最终视力仅为20/200，甚至更糟［2］。尽管预防感染的方式、手术技术等进一步发展，但仍有部分患者因为发生眼内炎导致严重的视力丧失。国外大量文献研究显示，白内障术后感染性眼内炎的发病率为0.012%~0.080%［1-4］。Yao等［5］多中心研究显示，我国大型眼科机构白内障术后眼内炎的发病率为0.033%，Zhu等［6］研究显示，我国中小型眼科机构白内障术后眼内炎发病率则高达0.11%。因此，我国白内障术后眼内炎控制的整体水平与国外其他国家相比还有一定的差距。
2 白内障术后眼内炎的危险因素
白内障术后眼内炎的危险因素很多，对危险因素的认识是预防眼内炎发生发展的关键。欧洲白内障及屈光手术学会（Eurpean Society of Cataract and Refractive Surgeons，ESCRS）的一项多中心前瞻性研究显示，透明角膜切口、硅胶人工晶状体以及手术并发症能显著增加术后眼内炎的风险［7］。Herrinton等［8］的研究也证实手术并发症是发生眼内炎的高危险因素，且晶状体后囊膜破裂时眼内炎的风险则明显升高。Jabbarvand等［1］研究认为，糖尿病、高龄（平均年龄81岁）、手术过程中玻璃体溢出、白内障囊外摘除手术是眼内炎发生的危险因素。Weston等［9］发现眼内炎发生还与人工晶状体植入方式有关。近期发表的文献中提及高龄（80岁以上）、免疫状态低下的全身性疾病、眼周的感染性病灶、晶状体后囊破裂以及手术切口渗漏与眼内炎的发生密不可分［4］。周婧等［10］回顾性分析了白内障术后眼内炎的临床表现、诊断、治疗及预后情况，认为眼内炎的发生除了与糖尿病有关外，同时还可能与近视也有一定的相关性。
3 白内障术后眼内炎的致病因素
有研究显示，白内障术后眼内炎主要由于患者眼睑及结膜囊内的细菌引起［11-12］。Barría等［12］研究了118例白内障患者术前下睑穹隆结膜囊菌群培养及鉴定，结果显示118例中有106例培养阳性，共培养出159种单独或混合细菌集落；包括革兰阳性菌（占95.0%）、葡萄球菌（占76.1%），其中凝固酶阴性葡萄球菌占82.6%，金黄色葡萄球菌占17.4%。近期发表的研究也证实，眼内炎细菌主要以革兰阳性菌为主，其中又以凝固酶阴性葡萄球菌最为常见［13-15］。所以，减少结膜囊细菌可以减少白内障术后眼内炎的发生。
4 白内障术后眼内炎的药物预防
随着人口老龄化进程逐步进展，白内障手术逐年增加，如何安全有效地预防白内障术后眼内炎的发生越来越重要。围手术期药物的应用是预防眼内炎发生的有效措施。一般情况下，术前应用PVI，前房注射抗生素如万古霉素、头孢呋辛及氟喹诺酮类药物以及局部抗生素的应用是预防眼内炎的主要方式。
4.1 PVI PVI是广谱抗菌剂，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌及病毒敏感性较高［11］，同时还具有成本低、杀菌速度快等优点。应用PVI冲洗结膜囊进行消毒的主要机制在于PVI中聚维酮具有亲水性，对细胞壁的亲和力能起到载体作用，将络合的碘转运到细胞膜上并释放游离的碘，游离的碘与菌体蛋白的氨基酸结合，并促使菌体蛋白变性，同时氧化细菌蛋白中的活化基团，从而使微生物死亡。
Ciulla等［16］总结了1966年至2000年预防白内障术后眼内炎的相关文献，结果显示术前应用PVI消毒是最为有效的方式，并且得到了白内障医师的广泛认可与应用。Nentwich等［15］发布了德国的一项单中心研究，观察1990年至2009年术后眼内炎发病率情况，并将研究分为3个阶段：第1阶段（1990年至1992年），没有标准的预防眼内炎的措施方案；第2阶段（1993年至1998年），术前局部应用抗生素滴眼液，眶周100 g·L-1 PVI消毒，10 g·L-1 PVI滴1次至结膜囊；第3阶段（1999年至2009年），这一时期与第2阶段的区别在于，改用10 g·L-1 PVI 10 mL冲洗结膜囊。结果显示3个阶段眼内炎的发生率逐渐减低，分别为0.338%、0.224%和0.041%，眼内炎的发病率差异有统计学意义（P＜0.001），认为主要与术前应用PVI消毒有关［15］。在ESCRS研究中，PVI术前结膜囊消毒从预防措施提升至医疗标准，该研究显示术前应用50~100 g·L-1 PVI消毒结膜囊3 min以上，能显著减少眼表的菌群，同时能显著降低术后眼内炎的发生率［7］。
由于高浓度的PVI会引起角膜内皮损伤等问题［17-18］，目前也有研究支持低浓度的PVI也可以达到较好的消毒效果。日本一项前瞻性随机多中心研究显示，1~10 g·L-1 PVI的游离碘浓度更高，可以产生更快的杀菌作用［19］。Shimada等［20］对比了平衡盐溶液组（对照组）、0.25 g·L-1 PVI平衡盐溶液组及0.025 g·L-1聚乙烯醇碘平衡盐溶液组每20 s灌溉手术视野，观察前房细菌污染情况，研究显示后两组前房细菌污染率明显较对照组低，且后两组在术前、术后 7 d 角膜内皮细胞密度没有显著区别。我国《关于白内障围手术期预防感染措施规范化的专家建议（2013年）》中，多数专家（17/20）认同采用PVI进行结膜囊消毒［21］。郭小红等［22］应用5 g·L-1 PVI于白内障术毕再次行结膜囊消毒，观察急性眼内炎的发病率，研究显示术毕再次消毒组能显著降低眼内炎的发病率（由0.069%降至0.018%）。帅彤等［23］对比0.5 g·L-1与0.25 g·L-1 PVI白内障术前冲洗结膜囊的临床观察，结果显示0.25 g·L-1 PVI能有效清除结膜囊细菌，同时减少术后眼表损伤及主观不适。曹晓宁等［24］研究显示应用低浓度的PVI能有效预防术后眼内炎的发生。因此，应用低浓度的PVI可以有效减少结膜囊菌群，降低术后眼内炎的发生率，减轻术后的眼表刺激。但需要注意配置过程的无菌操作，同时对于PVI结膜囊消毒的具体作用时间研究较少，有待进一步研究，以便对PVI的最佳作用时间进行筛选，为临床规范用药提供理论依据。
4.2 前房注射抗生素 前房注射抗生素通常在白内障手术结束进行，主要通过抗生素在前房形成一定的药物浓度来抑制细菌生长，从而预防术后眼内炎的发生。目前前房注射应用较多的抗生素主要是万古霉素、头孢呋辛和莫西沙星，而它们的作用各有利弊，现概括如下。
4.2.1 万古霉素 万古霉素是广谱抗生素，几乎覆盖所有葡萄球菌和链球菌。大量研究显示，眼内炎的主要致病菌以凝固酶阴性葡萄球菌多见［2-5］，因此应用万古霉素可以有效杀灭结膜囊细菌。Yao等［5］研究证实使用万古霉素前房注射可以有效预防眼内炎的发生（0.007%）。Anijeet等［25］回顾性分析1998年至2008年白内障术后眼内炎发病率情况，研究将1998年至2000年纳入A阶段（未使用万古霉素前房注射），2001年至2008年为B阶段（术毕万古霉素前房注射），结果显示眼内炎的发病率明显下降，差异有统计学意义（P＜0.000 1）。Au等［26］总结了2000年至2014年澳大利亚白内障术后眼内炎的发病率，结果显示2000年至2003年未应用万古霉素前房注射，眼内炎的发生率为0.43%（11/2539），2004年后白内障患者术毕行前房万古霉素注射，眼内炎的发病率为0.049%（6/12 266，P＜0.000 1），认为白内障术毕前房注射万古霉素能显著降低眼内炎的发生。有学者观察万古霉素前房注射对角膜内皮细胞的影响，结果显示角膜内皮细胞数量在术后1周出现显著下降，之后趋于平稳［27］。
Witkin等［28］在2015年报道了6例11眼出现极为罕见且破坏性极强的白内障术后并发症：出血性闭塞性视网膜血管炎（hemorrhagic occlusive retinal vasculitis，HORV），认为HORV可能与白内障术毕前房注射万古霉素有关，考虑HORV可能是一种万古霉素介导的迟发的免疫反应。Witkin等［29］联合美国白内障与屈光手术协会（Americian Society of Cataract and Refractive Surgery，ASCRS）及美国视网膜社会调查组（Ameriacian Society of Retinal Specialists，ASRS）发表了23例36眼HORV病例，研究显示36眼中33眼曾前房注射万古霉素，1眼曾玻璃体内注射万古霉素，2眼曾灌注液接触万古霉素，因此认为HORV的发生与万古霉素有密切关系，考虑HORV是一种迟发超敏反应；关于治疗方面，早期皮质类固醇治疗有益，抗新生血管因子的玻璃体内注射以及全视网膜光凝治疗对预防新生血管性青光眼的产生有重要意义；并且对于考虑有可能患有HORV的患者应避免使用万古霉素。近年研究也对HORV进行了相关报道，认为前房注射万古霉素预防眼内炎的方法应重新评估，虽然HORV很少见，但这种破坏性并发症的真正发生率尚不清楚，因此许多外科医生已经不再使用万古霉素用于常规眼内炎的预防［30-31］。
4.2.2 头孢呋辛 头孢呋辛是第二代头孢菌素，对革兰阴性菌具有明显的抑制作用，对革兰阳性菌也有较好的抑菌作用。Montan等［32］首次提出前房注射头孢呋辛预防眼内炎感染。Shahar等［33］的动物实验研究中，向兔眼的玻璃体内注射头孢呋辛1 g·L-1后对兔眼视网膜进行检测，未见明显的视网膜损害。ESCRS的随机对照研究显示，白内障术毕前房注射10 g·L-1头孢呋辛0.1 mL能明显降低眼内炎发病率［7］。Ng等［34］研究我国香港地区2004年至2015年30 428例白内障术后眼内炎发病率，结果显示前房注射头孢呋辛组术后眼内炎的发生率为0，而未行前房注射头孢呋辛组术后眼内炎的发生率为0.11%，2组比较差异有显著的统计学意义（P＜0.000 1）。法国一项2005年至2014年白内障术后眼内炎的发病情况研究中，白内障术毕前房注射头孢呋辛急性眼内炎的发病率由0.145%降至0.053%［35］。Daien等［36］研究显示2010年至2014年白内障术后眼内炎的发病率由0.11%降至0.05%，眼内炎的发病率显著降低主要归因于前房注射头孢呋辛，同时对于围手术期伴或不伴晶状体囊膜破裂的患者应用也是安全的。另一项美国的研究同样发现，应用头孢呋辛行前房注射使眼内炎的发病率明显降低［8］。在我国，前房注射头孢呋辛预防白内障术后眼内炎也有相关报道。Wu等［37］Meta分析显示前房注射头孢呋辛比对照组能有效减少白内障术后眼内炎的发生。马波等［38］研究了2009年至2015年前房注射头孢呋辛眼内炎的发病率情况，研究显示7 a间白内障手术逐年增加，头孢呋辛前房注射比例也相应增加，但眼内炎发生率呈下降趋势（7 a 累计发病率为0.038%），且该研究中并未发生引起头孢呋辛注射相关的过敏及药物毒性反应。
与此同时，也有相关文献报道头孢呋辛前房注射的不良反应。有文章报道了前房注射头孢呋辛误用于青霉素过敏患者而导致严重无菌性眼内炎的病例［39］。还有研究显示，标准剂量的头孢呋辛前房注射可引起渗出性视网膜脱离、黄斑囊样水肿、视网膜黄斑中心凹厚度增加、最佳矫正视力降低及前房、玻璃体的炎症［40-42］。而头孢呋辛剂量增加时可引起角膜水肿、纤维蛋白渗出、眼压增高、黄斑囊样水肿、出血性视网膜阻塞以及视杆细胞功能降低等改变［43-44］。同时，也有研究报道头孢呋辛可引起毒性眼前节综合征［45］。因此，应用头孢呋辛前房注射除了在配置时应注意无菌原则及使用时注意剂量的把控外，更要注意对青霉素过敏及皮试阳性患者禁忌应用。
4.2.3 莫西沙星 莫西沙星是第四代氟喹诺酮类广谱菌药，由于抑制拓扑异构酶活性，增加了对革兰阳性菌、革兰阴性菌的抗菌活性。日本的一项回顾性研究中，应用莫西沙星（50~500 mg·L-1）于白内障术毕前房注射，结果显示术毕应用莫西沙星前房注射使眼内炎的风险降低3倍，且术后随访毒性眼前节综合征或角膜内皮细胞丢失并未出现［46］。Galvis等［47］研究评估白内障术后眼内炎发病率与前房注射莫西沙星的相关性，结果显示注射组的眼内炎发病率降低，认为可能与前房注射莫西沙星有关。Zhou等［48］的研究评价前房注射稀释的莫西沙星与局部莫西沙星滴眼两组间眼内炎发病率及不良反应，研究显示两组均无眼内炎发生，且在术后1 d及1个月的视力、角膜水肿程度以及前房反应方面2组间比较差异无统计学意义，但由于该研究的样本较小，眼内炎的发病率较低，需要进行更大样本的前瞻性研究以进一步确定二者之间有无差异性。
近年研究显示，应用5 g·L-1莫西沙星前房注射1013眼，术后无眼内炎发生［49］。Haripriya等［50］研究了不同白内障手术方式下前房注射莫西沙星对眼内炎发病率的影响，结果显示术后未注射组眼内炎发病率（0.07%，214/302 815）显著高于注射组（0.02%，64/314 638，P＜0.001）［50］。同时，对于不同的白内障手术方式而言，小切口白内障手术未注射组眼内炎发病率为0.07%（135/192 149），注射组为0.02%（52/222 508），两者之间差异有统计学意义（P＜0.001），并且前房注射莫西沙星未出现明显不良反应［50］。因此认为，前房注射莫西沙星能明显减少眼内炎的发病率，考虑到万古霉素引起的HORV表现以及头孢他啶缺少商品化的制剂，因此选择前房注射莫西沙星是预防眼内炎的有效措施［50］。还有研究显示前房注射莫西沙星是安全有效性的［51］。
4.3 局部抗生素 白内障术前常常使用局部抗生素进行消毒，主要目的是减少结膜囊细菌并使眼前房达到治疗浓度。该方法在预防白内障术后眼内炎比较普遍，有的医生认为意义不大，而有的医生则认为有一定的作用。一项美国调查眼内炎的预防策略显示，局部抗生素应用于预防白内障术后眼内炎十分普遍，且使用最多的是氟喹诺酮类药物，使用方法是术前1~3 d，术后继续使用1~2周来预防眼内炎的发生，得到了白内障专科医师的广泛认可与使用［52］。近期关于莫西沙星局部应用的对照研究显示，局部应用与前房注射相比，两者均没有眼内炎发生，且没有引起相关的不良反应［48］。然而，Frilling等［53］研究显示短期的局部抗生素附加于PVI或前房注射头孢呋辛或其他抗菌药物前后并没有明显的效果。Vieira等［54］认为白内障手术是一种侵入性操作，局部抗生素治疗是一种简单的给药方法，一方面，生物利用度低，主要是由于解剖和生理障碍（眨眼、流泪、通过鼻泪管迅速吸收到血液中，角膜穿透不佳）；另一方面，患者依从性差，多数患者在术后使用并不能遵循医嘱。因此，进入眼内的所需达到的治疗浓度远远不够。研究显示，局部应用抗生素可以导致结膜囊细菌清除不充分，最低抑菌浓度不足以及降低眼内炎发生率的作用不够，同时局部应用氟喹诺酮类药物可能与抗生素耐药性出现的增加有关［14］。
众所周知，局部抗生素药物的种类多种多样，包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类、头孢菌素类等；作用时间也有区别，如术前、术后或者围手术期应用。我国《关于白内障围手术期预防感染措施实施规范化的专家建议（2013）》中与会专家（20/20）一致认为，应用局部抗菌药物是预防眼内炎的重要措施［21］。根据我国的国情，选用广谱抗菌药物如氟喹诺酮类和氨基糖苷类等药物应用于围手术期，对预防白内障术后眼内炎的发生至关重要。新一代的氟喹诺酮类药物因其对结膜囊菌群的高敏感性、较好的前房穿透性而广泛用于临床。当使用氟喹诺酮类药物预防白内障术后感染时，应按照规定剂量及次数应用，避免产生耐药而引发不良后果。
5 展望
近年来，预防眼内炎的新方式层出不穷，有研究报道在兔眼中植入莫西沙星浸泡的人工晶状体可以减少眼内炎的发生，还有研究尝试将抗生素覆盖在人工晶状体表面，以达到抗生素的缓慢释放来预防眼内炎的目的，以及放置抗生素纳米微粒在晶状体襻上作为一个缓慢释放系统也是预防眼内炎的新的方式［55-56］。这些新的方式仍需要大样本的研究来探讨其可行性。综上所述，PVI结膜囊冲洗能显著降低结膜囊带菌量，这种预防术后眼内炎的方式得到了国内外广泛认同，但目前对PVI的作用浓度及作用时间并没有达成共识，还需进一步探讨及研究。前房注射抗生素用于眼内炎的预防效果显著，但由于缺少商品化制剂，在配置时应注意无菌操作，同时关注抗生素引发的视网膜疾病。虽然局部抗生素预防国内外看法迥异，但却是我国目前最主要的预防眼内炎的方式，有待大样本的对照研究进一步证实其合理性。