《眼科新进展》  2018年12期 1176-1179   出版日期：2018-12-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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贝伐单抗治疗视网膜中央静脉阻塞（CRVO）继发黄斑水肿的短期疗效及影响因素分析


        视网膜中央静脉阻塞（retinal central vein occlusion，CRVO）是常见的视网膜疾病之一，因为血-视网膜屏障被破坏，静脉阻塞会引起视网膜厚度增加、黄斑囊样水肿（cystoids macular edema，CME）和视网膜下液体积聚（subretinal fluid，SRF）^［1］，进一步引起患者视力严重下降^［2］。很多研究证明患者视网膜厚度与玻璃体内血管内皮生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的水平呈正相关^［3］，作为最早应用的抗VEGF药物，贝伐单抗可以有效减轻黄斑水肿并改善视力^［4］，但并不是所有患者均可从中获益，有些患者的黄斑水肿会持续存在。研究表明，年龄、病程、基线黄斑中心视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）、CME或SRF的存在可能是影响视力预后的因素，但结论并不明确^［5-7］。而哪些因素会影响抗VEGF治疗后黄斑视网膜厚度的改变，目前所知甚少^［8］。本研究采用玻璃体内注射贝伐单抗治疗CRVO继发的黄斑水肿，采用频域光学相干断层扫描（spectral-domain optical coherence tomography，SD-OCT）观察治疗3个月后的临床效果，并试图分析对黄斑水肿恢复有影响的因素。
1　资料与方法
1.1　一般资料　回顾性分析2012年5月至2015年2月就诊于北京大学第三医院眼科中心的CRVO继发黄斑水肿患者共60例60眼；男28例28眼、女32例32眼；年龄18~72（58.14±16.58）岁。患者均单眼发病，至少接受过一次贝伐单抗玻璃体内注射治疗。
1.2　纳入及排除标准　纳入标准：（1）眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）诊断为非缺血型CRVO（视网膜中央静脉充盈延迟，血管壁渗漏，毛细血管无灌注区＜10个视盘直径^［9］，黄斑区弥漫性渗漏）；（2）OCT显示治疗前黄斑水肿、CRT≥320 μm；（3）随访至少3个月。排除标准：（1）既往曾行视网膜光凝、玻璃体内注射或视网膜手术治疗；（2）新生血管性疾病或合并其他眼病，如糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、黄斑疾病等。所有治疗方案均遵守赫尔辛基宣言，并经北京大学第三医院眼科中心伦理审查委员会批准。所有患者均签署知情同意书，讲明药物标签外使用、并发症可能和重复注射可能性。
1.3　检查及治疗方法　基线时采用EDTRS（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study）视力表评估最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA），并采用LogMAR记录，裂隙灯显微镜检查、Goldman眼压计测量、彩色眼底照相、SD-OCT检查（德国海德堡Spectralis-OCT）以及FFA检查（德国蔡司ff450）。SD-OCT评估CRT、CME及SRF的情况。CRT定义为黄斑中心凹1 mm以内玻璃体视网膜交界面到视网膜色素上皮层-Bruch膜的距离^［10］。所有患者术前滴盐酸奥布卡因3次，复方托吡卡胺散瞳，于无菌手术室内行玻璃体内注射贝伐单抗（Genentech，Inc.，San Francisco，CA，美国）1.25 mg（0.05 mL）。治疗前及治疗后3 d滴左氧氟沙星滴眼液，每天4次。
1.4　随访及观察指标　在一次注射贝伐单抗治疗后，每个月随访1次，如果黄斑水肿持续存在或复发需重复玻璃体内注射，注射药物及剂量同首次注射。采集基线及治疗后1个月、3个月的数据，包括患者的性别、年龄、病程、BCVA、CRT、注射次数、糖尿病或高血压病史、CME或SRF的情况。主要观察指标是患者的BCVA和CRT的变化，次要观察指标是CME和SRF的变化。除3例发生轻微局部结膜下出血外，未见其他眼部并发症发生。根据患者术后3个月CRT评估疗效^［11］，分为两组：疗效显著组CRT＜320 μm；疗效不显著组CRT≥320 μm。
1.5　统计学方法　采用SPSS 19.0进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差，治疗前后参数比较采用配对t检验，相关性分析采用Pearson相关分析。两组间的参数比较采用卡方检验或独立样本t检验。多因素分析采用Logistic回归模型，以术后3个月CRT值作为自变量，可能的预测因素有BCVA、基线CRT、年龄、病程、CME或SRF的存在。P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　基线情况　本研究60例60眼患者病程为1~144（15.40±23.47）周；注射次数（1.80±0.60）次，20例患者患有高血压，12例患者患有糖尿病，10例患者同时患高血压和糖尿病。基线BCVA为（0.897±0.395）LogMAR，基线CRT为（721.2±180.8）μm。其中36眼仅存在CME，24眼同时合并SRF。
2.2　治疗效果　治疗后1个月CRT为（392.3±180.9）μm，BCVA为（0.616±0.350）LogMAR；治疗后3个月CRT稳定在（392.1±185.4）μm，BCVA稳定在（0.616±0.360）LogMAR。治疗后黄斑水肿显著消退，视力提高，与治疗前相比差异均有统计学意义（均为P＜0.001），但治疗后1个月及3个月之间差异无统计学意义。治疗后1个月有53.3%（32/60）的患眼黄斑水肿消退，3个月时有56.7%（34/60）消退，二者差异无统计学意义（P=0.412）。治疗前60.0%（36/60）的患眼为单纯CME，治疗后3个月仍有41.7%（25/60）的患眼为单纯CME，与治疗前相比差异有统计学意义（P=0.011）。治疗前40.0%（24/60）的患眼为CME合并SRF，治疗后1个月仅有 5.0%（3/60）的患眼仍合并SRF，3个月仅剩1.7%（1/60），与治疗前相比差异有统计学意义（P＜0.005），但治疗后1个月及3个月之间差异无统计学意义（P=0.308）。相关性分析提示，基线BCVA与基线CRT呈负相关（r=-0.573，P＜0.001），即基线CRT越高，视力越差；BCVA的提高与CRT的降低呈负相关（r=-0.405，P=0.002），提示CRT下降越明显，视力提高越好。随访期间所有患者未发现眼内炎、葡萄膜炎、玻璃体出血、视网膜脱离等并发症，未发现有全身并发症。
2.3　CRT分组比较　治疗3个月后疗效显著组和疗效不显著组的性别、眼别、糖尿病高血压病史、病程、注射次数、基线BCVA、基线CRT、CME和SRF存在情况比较，差异均无统计学意义（均为P＞0.05），年龄大的患者比年龄小的患者对治疗反应更好（P=0.04）。两组患者BCVA均有提高（P＜0.001），且疗效显著组视力提高更多，但差异无统计学意义（P=0.051）。疗效显著组和疗效不显著组的CRT均下降（P＜0.01），疗效显著组更明显（P＜0.001）。相比疗效不显著组，大部分疗效显著组的黄斑水肿消退（P<0.001），治疗后3个月时的单纯CME明显减少（P<0.001）。而治疗后两组患者的SRF均得到缓解，差异无统计学意义（P=0.390）。见表1。



2.4　多因素分析　以治疗后3个月CRT值作为自变量，分析可能的预测因素：基线BCVA、基线CRT、年龄、病程、CME或SRF的存在。结果提示年龄小（P=0.036）和基线CRT厚（P=0.037）与治疗后3个月CRT恢复不良有关。见表2。



2.5　按年龄分组比较　年龄大于60岁组（34眼）治疗后3个月CRT显著降低了408.1 μm（P＜0.001），而年龄小于60岁组（26眼）仅降低了236.7 μm（P＜0.01），两组相比差异有统计学意义（P=0.003）。尽管两组患者基线资料差异无统计学意义，但年轻患者治疗后3个月时CRT明显高于年龄大的患者，CME的消除也更不完全（38.4%、67.6%，P=0.031）。
3　讨论
        本研究结果提示，CRVO患者玻璃体内注射贝伐单抗治疗3个月后，BCVA明显提高，CRT明显降低，且二者相关。年龄和基线CRT低是提示3个月后CRT恢复良好的预测因素。尽管很多研究证实了玻璃体内注射抗VEGF药物对CRVO继发黄斑水肿的治疗效果^［4-6］，但一些患者反应不良的原因至今不清^［8］。玻璃体内注射贝伐单抗治疗可以在治疗后3个月显著降低CRT并提高视力^［12-13］。Bhisitkul等^［7］和Khan等^［14］也发现抗VEGF治疗后视力的提高与黄斑水肿的消除相关。本研究结果显示，大部分患者在首次治疗后1个月视力就有显著改善，CRT下降，53.3%患者CME消除，且稳定至3个月未复发。术后3个月CRT下降，疗效显著组比疗效不显著组视力提高更多，这与Decroos等^［15］和Kourakos等^［8］得出的结论一致，患者对第1次注射的反应最重要，根据术后1个月的恢复情况，可初步预测其短期预后。术后CRT下降疗效显著组CME消除更多，而疗效显著组与疗效不显著组SRF均有>90%患者有所缓解，两组间差异无统计学意义。这与Hoeh等^［6］和Bhisitkul等^［7］的结论一致，认为基线SRF不会影响贝伐单抗的疗效，因为大部分SRF在治疗后3个月时已经缓解。Noma 等^［16］发现，合并SRF的CRVO患者玻璃体内VEGF含量比单纯CME的患者更高，说明抗VEGF药物能更好地消除SRF。
        多因素分析提示，CRT疗效显著组的患者年龄更大，基线CRT低，而基线BCVA、病程、CME或SRF的存在对治疗3个月后CRT的恢复无预测价值。Scott 等^［17］研究也观察到早期对抗VEGF药物反应好的患者基线CRT较低，但是他们没有观察到年龄间的差别。而我们发现年龄大的患者对治疗反应更好，CRT在治疗3个月后下降更多。年龄被证明是CRVO的危险因素之一，很多研究提示年轻的患者抗VEGF治疗后视力恢复更好^{［12，18-19］}，也有一些研究提出年龄与视力预后无关^［20］。但目前对年龄与术后CRT改变的关系的研究很少。虽然年轻患者视网膜组织更健康，对治疗反应好，但因为多种炎症因子的作用，年轻患者的CRVO可能与炎症关系更大^［20］。另外，比起VEGF，炎症因子的升高与SD-OCT评估的视网膜形态学改变更相关^［21］。也有文献报道年轻的CRVO患者应用糖皮质激素等抗炎药物比贝伐单抗疗效更好^［22］。Hwang等^［23］发现视网膜高反射点可能反映了视网膜炎症增加，推测对以炎症反应为主的年轻患者合用抗炎药物比单独阻断VEGF通路更有效。当然，因为样本量小，随访时间短，对此结论应该更加慎重。
        总之，本研究发现玻璃体内注射贝伐单抗治疗CRVO有效，可以显著改善黄斑水肿并且提高视力，且黄斑水肿减轻与视力提高相关。同时发现年龄小的患者单纯抗VEGF治疗减轻黄斑水肿疗效不一定好。而病程、高血压/糖尿病病史、基线BCVA、SRF的存在与患者CRT的短期恢复无相关性。另外，若患者对首次治疗反应好，往往能获得更好的预后。大样本、前瞻性的临床观察将是进一步深入研究的方向。