《眼科新进展》  2018年12期 1172-1175   出版日期：2018-12-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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微创玻璃体切割术后角膜上皮细胞功能障碍的临床分析


        角膜上皮细胞功能障碍（corneal epithelial dysfunction，CED）指各种原因所致无角膜缘细胞功能失代偿的条件下，角膜上皮细胞再生、连接、黏附和移行功能异常^［1］。CED是眼部术后严重的并发症，严重影响术后视力恢复，增加患者术后不适感，显著降低患者对治疗效果的满意度。Lohmann等^［2］发现部分白内障术后严重CED需要1 a的时间才能完全恢复。近年来，白内障术后CED的发生备受眼科学者关注，而关于微创玻璃体切割术后CED的发生鲜有报道。本研究旨在通过收集并观察微创玻璃体切割术后CED患者的临床资料，探讨CED的危险因素及其疗效，现报告如下。
1　资料与方法
1.1　一般资料　纳入2015年12月至2017年1月在我院行25G微创玻璃体切割术患者231例（231眼），其中男98例98眼、女133例133眼；年龄（54.60±47.51）岁。其中术后发生CED患者23例（23眼），男7例，女16例，男∶女比例为1.00∶2.29，年龄37~74（52.52±9.64）岁。23眼CED患者中糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）11眼，视网膜脱离6眼，黄斑前膜3眼，玻璃体积血3眼。
        收集所有患者一般情况、发病时间、眼部和全身合并症、手术方式、术中玻璃体内填充物、术后用药、治疗前后最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、恢复时间及治疗效果。
1.2　诊断标准　诊断标准参考文献［3］：（1）角膜上皮粗糙、水肿或点片状脱落，荧光素染色阳性，排除病原微生物感染；（2）有眼痛、流泪和异物感等不适症状；（3）排除眼内感染与眼前节毒性反应综合征等眼内异常引起的角膜毒性反应。
1.3　治疗方法　停用以往药物；予以1 g·L^-1不含防腐剂的玻璃酸钠滴眼液滴眼，每天4次；小牛血去蛋白提取物眼用凝胶滴眼，每天3次。药物治疗1～2周后病情无好转者配戴角膜绷带镜 （博士伦纯视）。配戴绷带镜1～2周后病情仍无好转者予以体积分数30%自体血清治疗。
1.4　疗效评定标准　（1）治愈：角膜上皮完全修复，水肿消失，荧光素染色阴性，角膜透明，无或较轻微的眼部不适症状；（2）有效：角膜上皮病变面积及荧光素染色范围减小一半及以上，眼部不适症状明显减轻；（3）无效：角膜上皮病变面积及荧光素染色范围无缩小或扩大，甚至发展为角膜溃疡，并发感染或穿孔者，仍存在严重的眼部不适症状。
1.5　统计学方法　采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计量资料采用x?±s表示，计数资料用单因素方差分析（one-ANOVA）或χ²检验；计量资料用独立样本t检验，以比值比（F值/OR值）及95%可信区间（CI）表示。对单因素分析结果有统计学差异的变量，应用Logistic回归分析CED的危险因素。检验水准为α=0.05。
2　结果
2.1　一般结果　231例231眼25G微创玻璃体切割手术患者术后发生CED 23例23眼，发生率为9.96%。单因素分析结果显示，手术患者年龄、性别、手术原因与术后发生CED均无相关性（均为P>0.05）；而手术方式、填充物类型、是否合并糖尿病及睑板腺功能障碍以及是否联合应用抗青光眼药物与术后发生CED均存在相关性（均为P<0.05）。见表1。



多因素Logistic回归分析结果显示，白内障联合玻璃体切割术、术中填充硅油、患者自身合并糖尿病及睑板腺功能障碍以及术后联合应用抗青光眼药物是术后发生CED的危险因素（均为P<0.05）。见表2。



2.2　CED患者临床资料汇总　本组病例中CED患者的发病时间为（26.82±13.08）d，经治疗后恢复时间为（21.65±12.32）d。23例23眼行25G微创玻璃体切割术后CED患者治疗前后视力比较，治疗前BCVA为（2.04±0.74）LogMAR，治疗后BCVA为（1.85±0.75）LogMAR，较治疗前提高，差异有统计学意义（t=3.693，P=0.000 7）。
        对23例CED患者手术原因、手术方式、填充物类型、治疗方式、合并症情况、术后用药情况、发病时间及预后状况等几个方面分别进行统计，结果见表3。



3　讨论
        眼部手术后角膜功能恢复与角膜上皮细胞的修复与再生密切相关。角膜上皮细胞的修复主要分为再生、移行、黏附和连接4个关键步骤。角膜修复过程如下：（1）角膜上皮细胞沿基底膜透明层增殖，并移行到细胞缺损区；（2）通过半桥粒等结构在基底膜黏附；（3）多层细胞间以及同层细胞间通过多种结构相互连接，如桥粒、缝隙连接等^［4-5］。微创玻璃体切割术后角膜上述修复过程中某一个或多个环节被阻断，均可能诱发CED。CED早期主要表现为角膜上皮水肿及荧光素渗透，若不及时正确地处理可导致弥漫性角膜上皮缺损，晚期可发展成迁延性角膜溃疡或丝状角膜炎。当角膜上皮下神经丛受损时，可发展为难治性神经营养性角膜病变。部分CED患者长期使用抗病毒或抗感染药物容易并发病毒、真菌和细菌等病原微生物感染。
        本研究CED患者中全身合并糖尿病14例，提示糖尿病患者术后CED发生率高。有学者发现长期高血糖对角膜内皮细胞存在慢性毒性作用，70%糖尿病患者存在糖尿病角膜病变，如角膜知觉减退、干眼症、持续性角膜上皮缺损、复发性角膜上皮糜烂、角膜上皮再生障碍等^［6］。糖尿病患者角膜上皮细胞半桥粒和紧密连接减少，提示角膜上皮连接及黏附功能下降^［7］，这可能是糖尿病患者术后发生CED的主要原因。本研究CED患者合并睑板腺功能障碍8眼，提示睑板腺功能障碍可能是CED的危险因素。睑板腺功能障碍患者大多合并干眼，泪液脂质层薄，泪液蒸发快，可诱发角膜上皮干燥、缺损，角膜通透性增加，因此容易发生CED^［8］。本研究CED患者中玻璃体内填充硅油19眼，填充全氟化碳填充气体2眼，填充平衡盐溶液2眼。玻璃体内硅油填充患者较其他填充物CED患者多，占82.61%，提示CED发生可能与硅油填充有关。有研究发现，兔眼角膜直接接触硅油3 h后可引起角膜上皮细胞轻度水肿，3～6 d后角膜水肿明显，尤其是基底细胞，且角膜基质层厚度增加^［9-10］。另外，硅油溢入前房直接接触角膜内皮，阻断角膜内皮细胞的营养，可引起角膜内皮细胞功能障碍，阻塞房角诱发继发性青光眼，导致角膜上皮细胞水肿、缺损或失代偿，甚至发生大泡性角膜病变^［11］。因此，硅油可以通过直接接触和间接作用损伤角膜上皮细胞形态及功能。
        CED患者的临床表现不具有特异性，常被临床医生漏诊或误诊，长时间应用抗炎药物、抗病毒药物或抗感染药物可促进CED发生发展。持续长时间使用多种滴眼液，其药物自身及防腐剂的毒性作用可破坏角膜上皮微绒毛，导致角膜上皮再生、黏附及连接功能障碍。本研究CED患者术后均使用3～4种局部滴眼液药物，且持续时间4周及以上，主要有非甾体抗炎药物、糖皮质激素、广谱抗生素、散瞳药物，13眼还同时使用抗青光眼药物，上述药物对角膜上皮细胞均有不同程度的损伤作用^［12-16］。此外，局部滴眼液中防腐剂可降低泪膜功能，抑制细胞有丝分裂，直接损伤角膜上皮细胞微绒毛，破坏上皮细胞紧密连接^［17］，从而加重CED。马成霞等^［3］发现白内障术后CED发病时间为（13.5±7.4）d，本研究结果发现微创玻璃体切割术后CED发病时间为（21.65±12.32）d，较白内障术后CED发病晚。其原因可能是白内障手术需行透明角膜切口，对角膜及相关神经造成直接损伤，故CED发病出现较早；而本研究对象中14例患者手术方式为白内障联合玻璃体切割术，9例患者的手术方式为单纯玻璃体切割术，未做透明角膜切口，微创玻璃体切割术对角膜及其神经损伤小，故CED发生时间较白内障术后CED发病时间相对较晚。另外，我们推测微创玻璃体切割术后CED发生可能与药物毒性作用的累积亦有一定的联系。
        随着微创玻璃体视网膜手术设备的不断更新及临床医师手术技巧的提高，临床治疗目标由保眼球转变为最大程度上提高视功能。术后并发CED显著增加患者术后不适感，部分患者长期被不适症状困扰，甚至可能产生心理焦虑。本研究发现23例CED患者经治疗恢复时间为（21.65±12.32）d。其中予以单纯药物治疗14眼；药物联合角膜绷带镜治疗6眼；药物联合自体血清治疗3眼。治疗后91.30%患者角膜上皮修复，荧光素染色转阴，不适症状消失。本研究发现大部分CED患者经药物或联合角膜绷带镜或自体血清治疗可取得良好疗效，少数CED患者病情继续进展，严重者出现角膜穿孔或营养不良性角膜病变，甚至继发感染，需行手术治疗。白内障术后CED患者恢复时间为2～4周^［3］，本研究结果中CED患者恢复时间为（26.82±13.08）d，较单纯白内障术后CED患者恢复时间长。一方面，可能是因为本组病例中60.83%患者同时联合白内障手术，较单纯白内障手术时间长、损伤大，直接对角膜及其神经造成损伤，故CED恢复需更长时间；另一方面，可能是因为微创玻璃体切割术对眼球创伤更大，或与玻璃体内替代物填充及术后炎症反应持续时间长等因素相关。需进一步观察对比单纯玻璃体切割术、单纯白内障手术、白内障联合微创玻璃体切割术后并发CED患者的恢复时间，从而比较微创玻璃体切割术与白内障手术对角膜的损伤程度。孙旭光等^［1］将CED的治疗原则概括为以下几方面：（1）停用以往的药物、早期选用无防腐剂的玻璃酸钠和促进上皮愈合眼用凝胶等进行治疗，有炎症浸润时可加用少量低浓度糖皮质激素；（2）角膜上皮出现缺损时可配戴绷带式角膜接触镜，晚上涂抗生素眼用凝胶；（3）出现神经营养性角膜病变的患者可给予自体血清治疗；（4）对迁延性角膜溃疡，应注意晚上预防性应用抗生素眼用凝胶，必要时可以考虑行羊膜移植术。此外，有学者发现严重的CED患者经包贴患眼^［3］、睑裂缝合^［18］也可以取得良好的疗效。
        早发现和早治疗是防止CED迁延的关键，围手术期的预防至关重要。对于存在CED危险因素的患者，术前、术中及术后应尤其谨慎，尽可能做好预防措施。术前合理控制血糖，合并睑板腺功能障碍及倒睫者对症治疗，病情改善后再行手术；术中减少对角膜的机械性损伤及物理暴露时间，并采取一定的保护性措施，如配戴角膜接触镜或人工泪液滴眼；术后减少药物种类及缩短使用时间，选择对角膜上皮细胞影响小的药物，慎用影响角膜上皮修复的药物，如非甾体抗炎药物^［12］及抗青光眼药物^［13］。目前，关于CED研究报道较少，该疾病缺乏特异性，常常被误诊或漏诊。临床医师应增加对CED的认识，熟练掌握CED的诊治原则，预防为主，早期发现及合理治疗是关键。
        因玻璃体切割术的特殊性，手术时间相对其他内眼手术复杂且时间长，联合前段手术、玻璃体内长期填充替代物、术后特殊体位、术后药物维持治疗以及二次手术等均可能增加CED的发生。在治疗原有疾病的同时，应当采取保护措施，尽可能防范因药物或手术所致的不良反应及并发症。临床工作中应谨防CED发生，增加对CED的认识，切勿漏诊误诊，早期诊断和及早治疗可防止CED引起的不可逆性损害。