《眼科新进展》  2018年12期 1144-1147   出版日期：2018-12-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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康柏西普治疗息肉状脉络膜血管病变的临床疗效


        息肉状脉络膜血管病变（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）为临床上一种常见眼底疾病，典型特征为分支状脉络膜血管网及血管网末梢息肉状异常扩张，是导致患者视力降低的主要原因之一^［1］。PCV发病机制尚不明确，多认为与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）增加、色素上皮衍生因子下降，两者之间平衡被打破有关^［2-3］。近年来抗VEGF药物在眼底血管性疾病治疗中应用较多，且国内以单克隆抗体片段药物为主。康柏西普为我国自主研发抗VEGF药物，其用于年龄相关性黄斑变性治疗的报道较多^［4-7］，但国内关于其治疗PCV相关报道较少。基于此，本研究行单中心、前瞻性、非对照试验，通过观察PCV患者经康柏西普治疗前后相关指标变化，为康柏西普用于PCV治疗提供参考，现将结果报告如下。
1　资料与方法
1.1　一般资料　选择本院2015年5月至2016年5月确诊的PCV患者。入选标准：（1）满足中华医学会眼科学分会眼底病学组制定的PCV相关诊断标准^［8］，且入院时经眼底、吲哚青绿血管造影、荧光素眼底血管造影（fluorescence fundus angiography，FFA）、光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）检查确诊；（2）均表现出视力下降症状，且均单眼发病；（3）性别不限，年龄＞18岁；（4）配合完成本次治疗，均随访12个月。排除标准：（1）合并年龄相关性黄斑变性等其他脉络膜新生血管性疾病者；（2）合并白内障、青光眼者；（3）严重心脑血管疾病、肿瘤、精神障碍者；（4）康柏西普过敏者；（5）正参与其他研究者；（6）相关资料不全者。并剔除中途退出或失访患者。最终入选患者50例（50眼），其中男34例34眼，女16例16眼，年龄45～83（66.58±4.02）岁；右眼发病19例，左眼发病31例；血管病变部位：黄斑中心凹下24例，中心凹旁20例，近中心凹6例。
1.2　治疗方法　所有患者均接受玻璃体内注射康柏西普。注射前3 d先通过5 g·L^-1左氧氟沙星滴眼液滴眼以预防感染，每天4次；入院第1天给予双眼泪道冲洗，术前1 d对术眼结膜囊冲洗，睫毛修剪。由本院经验丰富、专业医师完成所有玻璃体内康柏西普注射治疗。保证手术室内环境满足操作要求，选择仰卧位，常规消毒铺巾，盐酸奥布卡因滴眼液（倍诺喜）对眼球表面麻醉，50 g·L^-1聚维酮碘消毒液对结膜囊浸泡90 s，之后结膜囊经由生理盐水反复冲洗，距离角膜缘3.5～4.0 mm处注射康柏西普0.05 mL（10 g·L^-1），完成注射、拔针后通过无菌棉棒轻压针口10 s左右，预防药物回流；将妥布霉素地塞米松眼膏涂抹于术眼，无菌眼贴覆盖患眼，第2天去除，术后第2天行术眼5 g·L^-1左氧氟沙星滴眼液、普拉洛芬眼液滴眼，每天4次，持续1周。每个月复查1次，若患者存在以下情况：（1）自觉视力降低；（2）OCT复查显示有积液；（3）黄斑区新生出血病灶，3项中出现2项则需重复注射康柏西普。
1.3　术后随访　治疗后1周、1个月、2个月行眼压、视力、OCT检查，治疗后3个月、6个月、12个月进行FFA、吲哚青绿血管造影检查，测定记录不同时间点矫正视力［通过国际标准视力表检测，转换为最小分辨角之对数视力（LogMAR）］、黄斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）及眼压变化，其中视力评价标准：提高：即术后最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）提高至少2行，稳定：即BCVA不变或上下浮动1行内，下降：即BCVA下降至少2行。
1.4　统计学方法　应用SPSS 21.0统计软件处理数据，数据以x?±s表示，符合正态分布者，多个时间点间行重复测量数据方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　患者注射情况　所有患眼注射1～4（2.85±0.50）次，其中注射1次者1例，注射2次者12例，注射3次者 33例，注射4次者4例。随访期间均无眼压增高、眼内炎等并发症发生。
2.2　患者不同时间点BCVA变化　不同时间点BCVA比较差异均有统计学意义（均为P＜0.01）。治疗后3个月、6个月、12个月BCVA比治疗前均明显提高，差异均有统计学意义（均为P＜0.05）。视力稳定者15例，提高1行者17例，提高2行者13例，提高3行者5例，提高率为70.00%。见表1。



2.3　不同时间点CMT变化　不同时间点CMT比较差异均有统计学意义（均为P＜0.01），治疗后1周、3个月、6个月、12个月CMT比治疗前均明显下降，差异均有统计学意义（均为P＜0.05）。见表2。



2.4　患者眼压变化　不同时间点眼压比较差异均无统计学意义（均为P>0.05），治疗前后各时间点患者眼压变化不大，差异均无统计学意义（均为P＞0.05）。见表3。



2.5　OCT和FFA检查结果　治疗前OCT图像可见患眼视网膜色素上皮显示高反射圆顶状隆起（图1A）；治疗后3个月、6个月显示中心凹不同程度恢复（图1B、1C）；治疗后12个月中心凹基本恢复正常（图1D）。治疗前FFA检查可见患眼黄斑区上端呈现多灶高荧光点（图2A）；治疗后3个月、6个月显示患眼黄斑区渗漏不同程度下降（图2B、2C）；治疗后12个月可见患眼黄斑区基本恢复正常（图2D）。




3　讨论
        临床治疗PCV以消退息肉样病变，提高患者视力或维持视力稳定为主要目标。对于黄斑中心凹之外的PCV患者来说，建议行激光光凝治疗；对于黄斑中心凹旁或下的PCV患者来说，考虑行光动力疗法，但其复发率较高，一般需长时间跟踪随访，且部分患者可能发生黄斑出血等并发症。近年来随着抗VEGF药物的研发及临床应用，有研究发现抗VEGF药物单独治疗PCV效果令人满意，特别是能有效改善患者视力^［9］。
        VEGF被证实与眼底血管性疾病发生及进展密切相关，特别是VEGF-A、胎盘生长因子（placenta growth factor，PIGF）均参与血管生成过程^［10］。康柏西普是以仓鼠卵巢细胞系统为依据而产生的一种重组融合蛋白，对VEGF的亲和力强，可紧密结合于VEGF，且对VEGF-A各亚型、VEGF-B及PIGF能同时阻断^［11-12］。康柏西普临床上采取玻璃体内注射方式，1次注射0.5 mg，半个月后眼内脉络膜、视网膜等各组织仍能检测到药物，可见玻璃体内注射1次持续作用较长。临床前试验发现，康柏西普主要通过对VEGF-A各亚型、PIGF阻断达到抗血管生成的目的^［13］。1期试验发现，康柏西普注射1次后42 d患者平均BCVA有所改善，视力提高率85%左右^［14］。2期试验发现康柏西普玻璃体内注射1次效果可维持1 a或1 a以上^［15］。上述研究表明，康柏西普在改善患者视力上可行，其机制可能与抗血管生成有关。
        目前国内关于康柏西普治疗PCV的相关报道尚少。本研究对50例PCV患者行康柏西普玻璃体内注射治疗，注射1次后间隔1个月复查，根据情况决定是否重复注射。本研究结果显示，患者治疗后 1周BCVA比治疗前提升，但差异无统计学意义，这可能与本组患者年龄较大、血管病变位置或既往有抗VEGF药物干预有关。治疗后3个月、6个月、12个月BCVA比治疗前均明显提升，提示康柏西普注射能有效改善PCV患者视力，这与康柏西普药性发挥持续作用长有关。OCT具有高分辨率、无创伤、量化分析等特点，对视网膜结构可清晰、直观地显示。本研究通过OCT测定患者CMT结果显示，治疗后1周、3个月、6个月、12个月CMT比治疗前均显著下降。可见康柏西普能有效改善PCV患者视力，减轻黄斑水肿。分析其原因：康柏西普为人源化VEGF受体抗体，是VEGFR-1/2细胞外结构域2/3，细胞外结构域4与人IgG1Fc片段之融合蛋白，亲和力强，通过结合于VEGF-1各亚型、VEGF-B及PIGF，可直接抗VEGF-A、VEGF-B，且持续作用时间长（超过12个月）。可见康柏西普抗VEGF强。本研究显示，康柏西普治疗并不影响眼压变化，且无一过性眼压升高等并发症发生，安全性较高。相关报道显示，玻璃体内注射抗VEGF药物治疗PCV疗效较好，术后6个月息肉完全消退率为77.70%^［16］，术后12个月完全消退率为66%^［17］。本研究结果显示，术后12个月患眼黄斑区、中心凹基本恢复正常，治疗效果好。由于国内关于康柏西普用于PCV的可行性尚不明确，且本研究尚未分析其远期疗效，关于其近远期疗效仍需通过多中心、大规模研究进一步分析。
        综上所述，康柏西普治疗PCV有一定的疗效，能有效改善患者视力，减轻黄斑水肿，且对眼压无明显影响，安全性较高。