《眼科新进展》  2018年12期 1137-1140   出版日期：2018-12-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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复方樟柳碱注射液治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变的临床研究


        中心性浆液性脉络膜视网膜病变（central serous chorioretinopathy，CSC）是一类主要发病于中青年男性、常以黄斑区浆液性视网膜脱离为特征，可伴有局部视网膜色素上皮（retinal pigment epithelial,RPE）层脱离的脉络膜视网膜病变，与脉络膜渗透性和厚度的增加有关。临床上CSC一般是急性发病，可引起视觉障碍，具有自限性。但是部分患者可迁延不愈转为慢性CSC，持续的浆液性视网膜脱离和之后的RPE功能障碍导致神经视网膜和RPE萎缩及退行性变，最终导致视力的严重丧失。多模式成像技术在CSC患者中的应用表明，原发性致病机制与脉络膜静脉及毛细血管的淤血扩张有关，从而使异常脉络膜血管的渗透性增高^［1-2］。近年来，光学相干断层扫描血管造影（optical coherence tomography angiography，OCTA）技术的出现，提供一个详细的视网膜脉络膜血管视图，并且可以准确地描述视网膜脉络膜微血管异常和血管闭塞，还可以帮助量化血管损伤。有文献报道，复方樟柳碱注射液治疗CSC有一定的效果^［2-8］。因此，本研究借助OCTA结合Image J软件来量化脉络膜微血管密度，从而探讨复方樟柳碱注射液治疗慢性CSC患者脉络膜微血管的变化。
1　资料与方法
1.1　一般资料　收集2015年9月至2017年9月在天津医科大学眼科医院诊断为慢性CSC患者纳入研究，共27例（29眼）患者，其中男21例（23眼），女6例（6眼）；年龄31～64（48.7±8.9）岁；病程5～48（13.2±11.3）个月。根据入选标准和排除标准将研究对象分为2组：对照组10例（11眼），单纯口服常规药物治疗，如口服甲钴胺、迈之灵；治疗组17例（18眼），口服药物（甲钴胺、迈之灵）+复方樟柳碱注射液（北京紫竹药业有限公司，2 mL）2 mL患侧颞浅动脉旁注射，每天1次，连续注射14 d为1个疗程，每例患者每3个月内至少接受2个疗程的注射治疗，可根据需要增加注射疗程。两组患者性别、年龄、视力比较差异均无统计学意义（均为P>0.05）。
1.2　纳入和排除标准　入选标准：（1）确诊为慢性CSC的患者，包括：①引发视力障碍（视物模糊、视物变形、视物变色等）；②眼底荧光血管造影（FFA）显示黄斑区高荧光灶及荧光渗漏，吲哚青绿血管造影（ICGA）显示有脉络膜高灌注并除外息肉样脉络膜血管病变的存在；③OCT检查示黄斑区神经上皮层脱离伴或不伴色素上皮脱离；④病程超过6个月或出现RPE改变^［9］；（2）性别不限，年龄18～70岁；（3）患者可以接受至少2个疗程的复方樟柳碱注射液治疗；（4）理解并愿意参加本项临床研究并在入组前签署知情同意书。
        排除标准：符合下列任何一条标准，则不能纳入本研究：（1）独眼患者；（2）患有任何影响临床试验可靠性的其他严重眼病（如严重睑缘炎、结膜炎、角膜炎、葡萄膜炎、青光眼、晶状体明显混浊者、增生型糖尿病视网膜病变者、颞动脉炎性前部缺血性视神经病变、黄斑裂孔、视网膜脱离、视网膜色素变性等）；（3）1 a内接受过眼底激光光凝治疗的患者；（4）目标眼入选前3个月内接受过内眼手术史、抗VEGF用药史、眼内或眼周使用糖皮质激素类药物者；（5）严重心、脑血管疾病，呼吸功能、肝及肾功能障碍，恶性肿瘤，或因全身状况不允许完成各种检查者；（6）对研究药物中任何成分过敏、普鲁卡因过敏史、荧光血管造影剂过敏史者；（7）不能控制的高血压患者（入组筛查；基线血压：收缩压>160 mmHg，或舒张压>100 mmHg；1 kPa=7.5 mmHg）；（8）无光感超过1周者；（9）妊娠或哺乳期女性；（10）入组前3个月内参与其他临床试验者；（11）有其他不宜进行药物临床试验者^［10］。
1.3　方法
1.3.1　视力检查　采用国际标准视力表，在正常日光灯照明条件下检测裸眼视力，经过验光、试镜检测最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）。在治疗前及治疗后3个月、6个月分别进行检测。
1.3.2　视网膜下液面积测量方法　采用美国 OPTOVUE 光学相干断层扫描设备（RTVue XR100-2，Optovue，Fremont，CA），嘱患者注视中央固视点，对其黄斑中心凹进行放射状扫描。视网膜下液（subretinal fluid，SRF）面积的测量应用OCT仪器自带的测量工具，选中各个扫描方向的OCT图像中浆液性视网膜脱离的区域，即可得到不同扫描方向的SRF面积，最后选择SRF面积最大者为最终测量结果（图1）。所有测量数据均由同一人测量，每幅图像测量的数据均测量3次，最终取平均值得出。



1.3.3　黄斑区脉络膜毛细血管层血流密度测量方法　采用美国OPTOVUE公司光学相干断层扫描设备OCTA系统采集，每眼均接受视网膜及脉络膜血流成像扫描，扫描区域为黄斑周围3.0 mm×3.0 mm或6.0 mm×6.0 mm范围。每幅OCTA图像均通过1次水平扫描叠加 1 次垂直扫描，以除去眼球运动伪影，图像信号均保证在60以上。OCTA设备软件能自动将视网膜和脉络膜图像分层，其中脉络膜毛细血管层（choriocapillary layer，CCL） 界限为RPE层下31 μm到RPE层下60 μm。该研究中使用了Image J软件对获得的CCL图像进行处理及计算，均由同一人进行分析及测量血流密度。在进行血流密度测量时，首先将获得的OCTA图像（图2A）转换为二值化图像（图2B），根据软件自动设定的灰度阈值分析每幅图像CCL 黄斑区3.0 mm×3.0 mm或6.0 mm×6.0 mm区域内的血流密度。血流密度定义为：所选范围内阈值以上像素面积/所选范围的总面积，比较两组治疗前及治疗后 3 个月、6 个月各层血流密度的变化。



1.4　统计学分析　本研究所得数据均应用SPSS 22.0软件进行统计学分析，采用x?±s表示，描述正态分布变量并进行正态分布检验。两组间资料比较采用独立样本t检验，治疗组组内两两资料比较采用方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　两组患者入组时的基本情况　对照组患者10例（11眼），治疗组患者17例（18眼），基本情况见表1。
2.2　治疗前后视力改变　对照组和治疗组治疗后3个月、6个月患者BCVA结果见表2，从表2可以看出：治疗组在治疗后BCVA有明显提升，而对照组在治疗后3个月、6个月时BCVA较基线提升不明显，两组间差异有统计学意义（P<0.01）。同时在治疗组内进行方差分析，发现治疗后6个月较治疗后3个月时的BCVA提升不明显，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3　治疗前后SRF面积的变化　对照组及治疗组治疗后3个月SRF面积都有减少，治疗后6个月治疗组的SRF面积持续减少，但对照组的SRF面积比治疗后3个月有所增加。见表3。





2.4　治疗前后CCL血流密度变化　治疗组在治疗后3个月、6个月CCL血流密度比治疗前有明显的增加，而对照组在治疗后3个月、6个月的CCL血流密度并没有增加，反而有所降低，两组间差异明显（P<0.05），但方差分析发现，治疗组治疗后3个月与治疗后6个月的CCL血流密度分别较基线的改变差异均无统计学意义（均为P>0.05）。见表4。



3　讨论
        慢性CSC患者由于持续的浆液性视网膜脱离和随后的RPE功能障碍导致神经视网膜和RPE的萎缩及退行性变，最终导致视力的严重下降。过去基于激光多普勒血流测量、激光干涉术和激光散斑血流成像等技术，已经报道了关于CSC患者脉络膜血流的变化。此外，ICGA中也有显示脉络膜毛细血管非灌注区域^［11-13］。以往对CSC患者ICGA的研究结果显示，在眼底血管造影中期内层脉络膜的着染提示脉络膜血管高渗透性可能由于静脉阻塞和缺血的原因造成的^［14-19］。由于目前对于慢性CSC最佳的治疗时机和治疗方式尚没有达成共识，而这类患者对于视力恢复的需求较高。在临床工作中，一部分慢性CSC患者在接受了复方樟柳碱注射液颞浅动脉旁皮下注射治疗后自觉视力有所改善，对比敏感度有所提升，所以我们考虑复方樟柳碱注射液治疗慢性CSC患者是否可以通过改善患者眼底的血流灌注，从而使患者SRF吸收，视力得到改善。
        从本研究结果中我们可以看出，在进行单纯常规药物治疗时患者的视力提升不明显，SRF面积在治疗后6个月较治疗后3个月时有增加，相反，在常规药物联合复方樟柳碱注射液治疗后，患者的视力明显提升，SRF在治疗后6个月内持续吸收。我们应用OCTA技术收集到CSC患者治疗前后的脉络膜CCL的血管图像，经过Image J软件处理图像并获得相对应血管层的血流密度量化数值，结果提示，治疗组在治疗后3个月及6个月时CCL血流密度都比基线有明显的提升，说明复方樟柳碱注射液确实在改善脉络膜血流灌注方面有很大的作用，这也印证了复方樟柳碱注射液的作用机制，所以我们猜测，CCL血流密度的增加和脉络膜血液灌注的改善可能促进了SRF的吸收，进而使患者的视力得到提高。但本研究结果发现，治疗组治疗后3个月及6个月的CCL血流密度分别较基线的改变没有差异，说明复方樟柳碱注射液在短期内可以改善脉络膜血流供应，之后使其血流维持在一定水平，延缓病情的进展。
        本研究存在样本量较少的缺陷，虽然我们应用重复性良好的OCT检测技术，但是由于缺少自动软件测量SRF面积，而采取操作者手动进行测量，在测量边界问题上存在着主观偏差；但在运用OCTA技术结合Image J软件测量视网膜CCL血流密度上重复性良好。综上所述，复方樟柳碱注射液治疗慢性CSC疗效明显，无明显的毒副作用，能有效改善视功能，促进SRF持续吸收，改善脉络膜血液循环，缩短病程，为患者提供有效的治疗方法。同时OCTA结合Image J检测技术在评估和量化慢性CSC患者脉络膜毛细血管改变方面具有一定的临床价值。