《眼科新进展》  2018年7期 687-691   出版日期：2018-07-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
糖尿病视网膜病变危险因素与预防研究进展


    糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种常见的具有高发病率的全球性慢性代谢性疾病，国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）［1］报告目前全世界已有4亿1500 万DM患者，预测至2040 年可达6亿4200万。大多数DM患者生活在发展中国家，有研究显示在接下来的20 a中，这些国家的DM患者数量将迅速增长［2］。我国成年DM患者数为9240万，居全球首位，根据目前的发展趋势，预计到2040年将达1.51亿［3］。DM可导致一系列并发症，大致分为大血管并发症（如心血管疾病及脑卒中）及微血管疾病（如肾脏疾病）。糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）属于一种特异性的微血管病变，是许多国家中老年人群致盲的主要原因。在我国，Liu等［4］2017年发表的一篇关于对山东、广西等6省13 473名DM患者中DR患病率的流行病学调查显示，DR患病率达34.08%，其中增殖期DR约占13.13%，此研究同时表明，以秦岭为界限，北方人群DR的患病率明显高于南方人群。
    面对如此高的患病率，探寻DR的危险因素、针对危险因素进行有效的预防，从而减轻DR导致的不可逆性的视力损害，仍是目前眼科的研究热点，也是需要攻克的难点。本文主要就DR的危险因素及预防进行综述。
1　DR相关危险因素
    DR是一种十分复杂的疾病，目前DR 的发病机制虽尚未明确，但DR 的高危影响因素是明确存在的。有一些被证实的公认的危险因素，如DM病程、高血糖、高血脂、细胞因子等，还有一些未被充分证实的危险因素，如吸烟、性别、体质量指数（body mass index，BMI）等。
1.1　DM病程　DM病程是DR的独立危险因素早已得到证实，病程持续时间与DR呈明显正相关，病程越长，DR患病率随之增加，病情也越严重［5-14］。美国威斯康辛州的DR流行病学研究显示，在病程 3 a 的DM患者中，视网膜病变的患病率为8%，在病程5 a的DM患者中为25%，在病程10 a的DM患者中为60%，在病程15 a的DM患者中为80%。增生型DR（proliferativediabetic retinopathy，PDR）的患病率在病程3 a的DM患者中为0%，在病程15 a的DM患者中增加至25%［15］。我国近年研究发现，患病时间> 10 a的2型DM患者疾病情况更凶险［16］。值得注意的是，1型DM患者最终均会患上DR，而病程超过20 a的2 型DM患者有77%会出现不同程度的DR［17］。
1.2　血糖控制　大量研究报道，血糖水平与DR病变程度密切相关，血糖控制不佳为DR独立高危因素已得到公认［6-7，9-10，13，18-21］。血糖异常一直是DM代谢功能障碍的主要因素。其中糖化血红蛋白（haemoglobinA1c，HbA1c）是机体长期处于高血糖环境中生成的糖基化物，具有远远高于正常血红蛋白对氧的亲和度，造成机体组织氧无法扩散。DM患者的HbA1c指标往往高于正常。在我国，2型DM患者中HbA1c＞7%为DR独立风险预测因子［16］，在德国、奥地利，2型DM患者中HbA1c > 8%是严重DR的最强风险预测因子［22］。同时高HbA1c水平、长期DM所导致的高级糖化终产物可溶性受体（soluble receptor for advanced glycation end-product，sRAGE）/戊糖素（pentosidine）比值降低也被确定为DR的危险因素，因为它与DR的严重程度呈正相关［23］。
1.3　血压　大多数研究认为血压与DR密切相关，认为高血压为DR进展的危险因素［5，19，20，22，24］。其主要机制为当患者机体长期处于高血压环境下，视网膜毛细血管的血流动力学改变，导致视网膜高灌注，使毛细血管内压增高，视网膜毛细血管内皮细胞受损，引起视网膜毛细血管通透性增加，导致视网膜水肿和渗出，从而加重DR。有报道称与DR相关的主要为收缩压［11，18，25］，但也有报道指出舒张压影响DR的发生［10］。
1.4　血脂　血脂异常也被认为是DR的危险因素之一［26］。不仅仅是传统的反映血脂情况的血清标志物，如三酰甘油［10］、总胆固醇［16，27］、高密度脂蛋白［11］与DR有关。一些新兴的反映血脂的标志物，如载脂蛋白A、载脂蛋白B等与DR也有相关联系［28-29］。而在我国2型DM患者中，高脂血症、高超低密度脂蛋白和高三酰甘油［25］、总胆固醇＞200 μg·L-1［16］是DR的独立危险因素，提示对血脂的控制可以降低DR的风险。
1.5　细胞因子　越来越多的证据表明，炎症是增加玻璃体炎性细胞因子的关键因素，如IL-6、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF)、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等均与DR的进展和黄斑水肿的严重程度呈正相关［30］。Chu等［31］分析了在非复杂超声乳化白内障手术后DM患者黄斑水肿的房水体液中有一系列的炎性细胞因子。他们发现炎性细胞因子的浓度如IL-1、IL-6、MCP-1、VEGF等与黄斑水肿成正相关，而抗炎细胞因子如IL-10、IL-12水平与黄斑水肿成负相关。炎症会导致DR，炎症刺激可诱导中性粒细胞释放核DNA，并与组蛋白结合进入细胞外空间，形成中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）。Park等［32］研究证实DNA-组蛋白复合物和多形核中性粒细胞水平是DR的重要独立危险因素，从而NETs的形成即为DR的危险因素。有研究显示，VEGF家族中的一员——胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF） 对DR的发展有重要作用，其缺失可预防DR，与蛋白激酶激活和HIF1α-VEGF途径抑制有关［33］。迄今为止，VEGF被认为是刺激DR新生血管形成的最强因子［34］。
1.6　肾病相关因素　肾脏微血管病变与视网膜病变有着相似的病理基础，均为DM微血管病变在不同器官的表现。DM患者肾小球通透性增加，白蛋白渗出增加，引起肾小球性蛋白尿，DM患者尿蛋白的出现预示着广泛微血管病变的发生。有研究显示，微量白蛋白尿的存在使DM性黄斑水肿的风险增加177%，其为严重DR的强风险预测因子［22］。同时高血清肌酐［18，25］、异常的肾小球滤过率（<59 mL·min-1）［11］与DR的发生发展也密切相关。
1.7　其他危险因素　除了上述一些公认的较为确切的危险因素以外，还有许多正在证实中的因素。有研究显示，与女性相比，男性的DR患病率更高［16，20，22］，但女性性别与PDR风险增加相关［25］。在男性中，视网膜病变与高血压有关。在女性中，视网膜病变与年龄相关。在女性中，视网膜病变程度与尿白蛋白排泄率非常低，这表明在导致DR的发病机制中存在性别差异［35］。但同时也有研究显示男性和女性的视网膜病变患病率无显著差异［18］。吸烟是是心血管疾病的危险因素，因此Gaeda等［36］进行了吸烟与DR相关性的研究，结果显示，吸烟与否与DR 风险的增加并无明显相关性，可以说吸烟不是DR发生发展的危险因素，但是从全身状况考虑，吸烟的DM患者仍应停止吸烟。有研究已经证实BMI与血糖控制不良、高血压和血脂异常有关［37］，提示高BMI（BMI>35 kg·m-2［22］）是一种重要的可改变的DR危险因素。青春期与妊娠也是DR的危险因素［12］，妊娠可能导致血糖水平受到影响，特别是对于1型DM患者。
    其他的一些危险因素还包括贫血［38］、存在神经病变［27］、明显的甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退［39］，其与DR的发展均有显著的联系。在眼科专科方面，既往有白内障手术史，进展的DM性黄斑水肿均是DR的危险因素［12］。遗传因素也是极为重要的危险因素，有调查研究报道，在1型DM并发PDR的患者中，25%~50%具有遗传效应［40］。然而在针对2型DR患者的研究中，这种遗传现象并不明显［41］。此外，社会福利的短缺也被证实为晚期DR的危险因素［42］，我国辽宁省的一项研究发现，在DM患者中，农村地区的DR患病率显著高于城市地区［8］。
2　DR的预防
    从上述DR发生和发展危险因素来看，控制血糖、血压、血脂在预防DM的发生发展起了重要的作用。血糖控制是减少DR发生的关键［13］，血糖控制在正常范围内可以预防、延缓微血管病变的发展和眼部并发症的发生［16］。因此，DM病程的长短与DM患者血糖控制水平是DR发生发展、病情严重程度的重要因素，早期发现及诊断对防止病变发展具有重要意义。
2.1　危险因素的控制、健康教育及筛查　对于发展中国家来说，DR最好的预防手段就是在DR开始之前危险因素的控制和健康教育，改变不良的生活方式及饮食习惯［43］。应鼓励患者密切关注他们的疾病持续时间、血糖、血压、血脂及家族史。在药物治疗前改变不良的生活方式，健康的饮食模式和体育锻炼计划是DM预防的主要内容［44］。在2型DM中，健康的饮食习惯、健康的体质量、正常的脂质水平以及良好的血糖控制，是需要考虑的基本目标。
    对许多发展中国家来说，在初级保健中增加眼科筛查是一种挑战［45］。建立DR的临床路径和危险因素的确立对于预防失明和提高DM患者的生活质量非常重要［13］。DM患者需要定期与初级保健医生进行随访，以优化他们的血糖、血压和脂质控制，防止DR和其他DM相关并发症的发生和进展。随着DM及DR发病率和患病率的上升，发展中国家和发达国家的公共卫生系统将面临越来越多的实施和维护DM患者筛查项目的费用。为了减少DR所致的视力损失，所有的利益相关者都要继续寻找新的方法来管理和预防DM，并在社区内优化具有成本效益的筛选方案［12］。
2.2　药物防治　新生血管的形成是严重DR的一个重要的病变阶段，抗VEGF的发现是眼科学一件具有里程碑意义的事件，对DR的预防及治疗有着重要的意义［46-47］，无论是抗VEGF受体1（VEGFR1）可预防炎症和血管渗漏［48］还是敲除其家族成员PIGF，均对DR的预防有效。很多研究支持使用神经纤维酸衍生物（贝特类药物）如非诺贝特作为辅助治疗，保持良好的血糖和血压控制，以防止2型DM患者DR的发展［49］。非诺贝特主要用来降低有心血管疾病风险患者的胆固醇水平，与其他贝特类药物一样，非诺贝特降低低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平，并且能升高高密度脂蛋白水平和降低三酰甘油水平［50］。omega-3脂肪酸因其对心血管和其他疾病的有益作用而闻名，由于其具有抗炎和抗血管生成的特性，因此有可能预防DR、阻止DR的进展［51］。另一种脂肪酸——N-3多不饱和脂肪酸已被证实可通过抑制视网膜血管炎症损伤，增强内皮祖细胞的修复能力来预防DR［52］。
    3-羟基3-甲基戊二酸辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂如阿托伐他汀可通过抑制胆固醇合成代谢中的关键酶（HMG-COA还原酶），从而减少人体胆固醇的生物合成，在眼部表现为减少硬性渗出，以及改善血管阻力，降低眼动脉和视网膜中央动脉的平均收缩期峰值速度流等作用，从而预防DR进一步发展［53］。有研究报道基于间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSCs）的治疗是一种有希望成为预防或延迟DR发病的方法，因为它们能促进多效机制的组织再生，并且没有明显不良反应［54］。而MSCs与阿托伐他汀联合作用，通过在低氧条件下防止MSCs产生过度的VEGF，以及增加玻璃体腔移植的MSCs的存活和自导率，可能成为治疗DR一个重要的进展［55］。
    一项较新的研究发现，在DR中，2型腺病毒编码的软骨寡聚基质蛋白-血管生成素1（AAV2.COMP-Ang1）单剂量基因治疗可预防神经血管病变，支持血管再生，稳定视力。研究人员发现玻璃体腔注射单次剂量AAV2.COMP-Ang1可以改善DR小鼠视网膜的结构和功能，在DR早期，AAV2.COMP-Ang1恢复白细胞-内皮相互作用、视网膜氧合、血管密度、血管标记表达、血管通透性、视网膜厚度、视网膜内细胞性和视网膜神经生理反应。在DR晚期，AAV2.COMP-Ang1通过促进血管内内皮集落形成细胞的形成增强了玻璃体内注射的治疗效果，从而阻止进一步的视力下降［56］。
    近年来，中药在DR的防治上也有了很大的进展。石斛兰可以通过抑制视网膜炎症和阻止紧密连接蛋白（如occludin和claudin-1）的减少来缓解DR［57］。人参可以通过抑制氧化应激来防止DM引起的视网膜和心脏的生化及功能变化［58］；黄芪、当归、三七的水提物可以通过减少白细胞瘀滞，非细胞毛细血管和血管渗漏，降低炎症因子的表达，逆转高糖水平诱导的内皮细胞迁移和增殖［59］。丹红化瘀口服液，可以通过抗氧化和抗炎作用来预防DR的发生和进展［60］。紫色糯玉米和姜的混合萃取物可能成为预防DM性白内障和视网膜病变的潜在功能食品［61］。
3　展望
    DR的危险因素多而复杂，它可以使患者从无症状一步步进展，最终导致不可逆性失明。而目前如何有效防治其导致的视力损害仍是难点，因此，DR危险因素及有效预防措施的进一步研究是必需的。对高危因素给予相应的干预措施，给予有效的药物或治疗，预防DR的发生和发展，在视力受到不可逆损害前早期予以控制。一旦发生视力损害时，则应更加严格地控制血糖、血压、血脂等影响DR进展的危险因素，定期行眼底检查，根据患者个体情况权衡利弊，选择最佳的治疗方法，阻止病情进一步发展恶化，最大限度地挽救视力，这对提高患者个人的生存质量有着重要的意义。