《眼科新进展》  2018年7期 656-659   出版日期：2018-07-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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胰高血糖素样肽-1治疗早期糖尿病视网膜病变的临床研究


    糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）作为糖尿病的一种常见并发症，是成人主要致盲眼病之一，但是在DR早期，特别是轻、中度非增生期糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）的患者大多没有眼部临床症状，从而忽略病情导致疾病进展。对于早、中期NPDR的治疗，目前还没有较为满意的方案，多是积极控制患者血糖。即便后期视网膜光凝也只能够减缓疾病恶化的速度，不能有效地逆转视力的损害^［1］。而且DR不仅有视网膜微血管病变，也包含视网膜神经退行性病变^［2-3］。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种肠促胰岛素，在肠道L细胞中合成和分泌^［4］，其受体分布广泛，在人体视网膜、胰腺、肾、肺、胃肠道、心脏和神经系统上均有表达^［5-6］。利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，目前在临床上主要用于2型糖尿病的治疗，其疗效和安全性已得到证实^［7-8］。目前已有实验表明利拉鲁肽对DR有防治作用^［6］，因此本研究通过回顾性分析2型糖尿病合并轻、中度NPDR患者的病例资料来观察GLP-1类似物利拉鲁肽治疗DR的临床疗效。
1　资料与方法
1.1　一般资料　随机选取2016年9月至2017年11月就诊于我院内分泌科的2型糖尿病患者，并经眼科散瞳后检眼镜及眼底血管造影等检查，按国际糖尿病视网膜病变分级标准^［9］分为轻、中度NPDR，且屈光介质清晰、矫正视力≥0.8，若患者双眼均符合标准则纳入双眼，共纳入60例（99眼）患者，年龄30~65（49.93±9.81）岁，其中男36例57眼、女24例42眼；其中轻度NPDR 62眼，中度NPDR 37眼。所有患者入组前需排除：（1）有其他眼部病史者，如视网膜血管阻塞、年龄相关性黄斑变性、视网膜血管炎、其他视神经病变、葡萄膜炎等；（2）屈光介质混浊导致眼底检查不清者；（3）有内眼手术史；（4）血压、血脂控制不稳定者；（5）短期内服用与受试功能有关的药物，影响到对结果的判定者；（6）不能耐受利拉鲁肽者。在获得患者与家属均同意后签署知情同意书。
1.2　方法
1.2.1　分组方法　将所有患者随机分为试验组和对照组，试验组30例（51眼），其中男19例32眼，女11例19眼，年龄（50.53±9.56）岁，糖化血红蛋白为（9.45±1.71）%，糖尿病患病时间为（6.43±3.64）a；对照组30例48眼，其中男17例25眼，女13例23眼，年龄（49.18±10.35）岁，糖化血红蛋白为（9.49±1.46）%，糖尿病患病时间为（6.50±3.04）a。2组患者性别比例、糖尿病患病时间、糖化血红蛋白值比较差异均无统计学意义（均为P>0.05）。
1.2.2　治疗方法　试验组患者采用二甲双胍+胰岛素联合利拉鲁肽控制血糖，其中利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司）起始剂量为0.6 mg，1次·d^-1，皮下注射；1周后无恶心、腹痛等胃肠道反应则加量至1.2 mg，1次·d^-1，皮下注射。对照组使用二甲双胍+胰岛素控制血糖。2组患者入组后均强化控制血糖，每天监测空腹及餐后2 h血糖，根据血糖调整胰岛素用量，二甲双胍剂量不调整。随访3个月，于治疗前及治疗后3个月分别查糖化血红蛋白，并行眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）、视网膜电图（electroretinogram，ERG）及OCT检查。
1.2.3　检查方法　眼底检查：散瞳后FFA经日本TOPCON眼底照相系统进行检查，按国际糖尿病视网膜病变分级标准^［9］分级。ERG：使用德国罗兰RETlport视觉电生理检查与诊断系统记录患者ERG中的振荡电位（oscillatory potentials，OPs）的幅值。检查前使用复方托吡卡胺充分散瞳，暗适应30 min后，作用电极采用国际标准化F-ERG角膜接触镜电极，参考电极用皮肤电极，置于双眼眶颞侧，地电极亦用皮肤电极，置于耳垂。各项检查参数按照国际临床视觉电生理协会（ISCEV）标准进行设置，双眼同时记录。系统自动提取OPs常出现的四个子波，记录总波幅值。OCT检查：采用德国海德堡公司的Spectralis OCT仪（Heidelberg eye explorer，版本6.0）进行检查，受检者散瞳后采用Cirrus macular cube 512×128扫描模式扫描获得清晰的图像，再由仪器自带的分析软件自动分析，将黄斑区分为3个同心圆，分别为直径≤1 mm的中央区、>1~3 mm的内环区和>3~6 mm的外环区；取直径1 mm内黄斑区的平均厚度。
1.3　统计学方法　本研究数据结果采用x?±s表示，通过SPSS 22.0软件对2组数据进行统计学分析，对计量资料采取配对样本t检验、独立样本t检验，对计数资料采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　2组患者治疗后糖化血红蛋白比较　治疗后试验组和对照组糖化血红蛋白分别为（8.02±1.21）%、（8.13±1.45）%，2组对比差异无统计学意义（P=0.324）。
2.2　2组患者临床分期比较　治疗前后2组患者DR临床分期差异无统计学意义（P=0.088）。见表1。



2.3　2组患者黄斑区视网膜厚度比较　治疗前2组患者黄斑区视网膜厚度比较差异无统计学意义（P= 0.783），试验组治疗后黄斑区视网膜厚度较治疗前变薄，差异有统计学意义（P=0.000）。对照组治疗前后黄斑区视网膜厚度差异无统计学意义（P=0.171）。治疗后2组患者黄斑区视网膜厚度差异无统计学意义（P=0.302），见表2。
2.4　2组患者OPs总波幅值比较　治疗前2组患者OPs比较差异无统计学意义（P= 0.98），试验组OPs总波幅治疗后较治疗前提高，差异有统计学意义（P=0.000）；对照组OPs总波幅治疗后较治疗前降低，差异有统计学意义（P= 0.015）；治疗后试验组OPs总波幅较对照组高，差异有统计学意义（P=0.006），见表3。




2.5　不良反应　两组患者均未出现死亡病例，均未发生重度低血糖、胰腺炎等严重不良反应。
3　讨论
    DR导致的视网膜微血管损害所引起的一系列典型改变包括微血管瘤、硬性渗出、棉絮斑、黄斑水肿、静脉串珠样改变、视网膜内微血管异常、视网膜出血、新生血管、纤维血管增生等，是一种影响视力甚至致盲的慢性进行性疾病。目前，国内的DR患者大多因视力明显受损才就诊眼科，这时病变已进展到重度NPDR，甚至发展到增生期糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）出现眼底新生血管、玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离等，此时患者治疗后视力改善效果往往不理想。因此对于DR的治疗，最好是在轻、中度NPDR时期就开始采取相应的干预措施，但此时患者一般无视力损害等眼部表现而忽略眼底检查，仅在内分泌科随诊控制血糖。然而糖尿病性眼底病变具有“代谢记忆”特点，即糖尿病患者血糖控制稳定后，仍易发生糖尿病相关并发症^［10-11］，在DR中即表现为病情持续性进展。因此，我们需要一种既能控制血糖，又可以预防、延缓DR的进展，甚至逆转DR的治疗方法。
    GLP-1是由肠道L细胞合成分泌的一种肠促胰岛素，天然的GLP-1易被体内的二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）降解，其半衰期仅有1~2 min^［12］，临床应用较困难。而GLP-1类似物是通过对GLP-1分子结构进行修饰，使其半衰期延长，且可以调控胰岛素分泌，避免造成血糖过低，目前临床中广泛用于糖尿病患者的血糖控制。研究表明GLP-1类似物不仅可以通过抑制视网膜内小胶质细胞活化来降低炎症反应，进而防止血-视网膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）破坏^［13］；还可以抑制视网膜内胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）及细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）的过度表达，稳定视网膜血管内皮细胞间的紧密连接蛋白，进而降低血管通透性，减少渗漏^［14］。GLP-1类似物甚至还能通过刺激胰岛β细胞增生并抑制其凋亡，使得胰岛素及胰岛素原合成及分泌增加^［15］，进而使得胰岛素原在血清中分裂产生的Ｃ肽水平增加^［1］。而Ｃ肽可通过增强Na⁺/K⁺-ATP酶的活性对视网膜微循环的血流量进行调节，从而改善视网膜血液供应^［16］。在本研究中，试验组治疗后黄斑区视网膜厚度较治疗前稍变薄，尤其在黄斑区视网膜厚度较厚者明显。这表明GLP-1类似物可以通过上述一系列途径改善DR引起的视网膜微循环障碍，促进视网膜层间渗液的吸收。但是治疗后2组患者DR临床分期和黄斑区视网膜厚度对比差异均无统计学意义。分析其原因，首先本试验对象均为轻、中度NPDR患者，而此时期视网膜病变主要以微血管瘤、硬性渗出等表现为主，视网膜宏观形态上的改变不明显，故而试验组治疗后对DR临床分期和黄斑区视网膜厚度的改善效果不显著。其次，虽然GLP-1类似物可以保护BRB、减少微血管渗漏、改善视网膜血液供应，但是目前没有证据表明GLP-1类似物可以防止周细胞凋亡，而周细胞凋亡对DR的进展尤为重要。再次，本研究观察时间较短，GLP-1类似物对微循环的改善作用未能显现出来。而且已有研究表明羟苯磺酸钙联合GLP-1类似物治疗DR半年后可以改善DR分期，延缓DR的进展^［1］。
    既往对于DR多关注于视网膜的微血管损伤，忽略视神经病变，而在DR早期即可出现视网膜神经退行性病变^［17］。胞外谷氨酸盐堆积是DR导致眼底神经病变的机制之一^［18］，而GLP-1类似物可以抑制糖尿病诱导的谷氨酸/天冬氨酸转运蛋白（glutamate/aspartate transporter，GLAST）功能下调，阻止胞外谷氨酸盐堆积，达到神经保护的作用^［6］。全视野视网膜电图（full field electroretinogram，F-ERG）的OPs能客观而敏感地反映视网膜内层血循环状态^［19］以及视网膜神经元功能的改变^［20］，用于DR治疗药物的疗效和毒副作用的分析^［21］，是DR最敏感的电生理指标^［22］。在糖尿病患者发生DR之前，其ERG的OPs振幅和潜伏期即可出现异常^［23］。研究证明GLP-1类似物可以改善早期糖尿病大鼠的ERG检测结果。在本研究中，对照组OPs总波幅较治疗前轻度降低，差异有统计学意义；试验组患者OPs总波幅较治疗前增加，差异有统计学意义。这表明在DR早期，即便血糖得到强化控制，其视网膜神经元功能仍在缓慢地下降。而GLP-1类似物短期内应用可以改善轻、中度NPDR患者的视网膜神经细胞功能及视网膜缺血状况。但是考虑到目前我们观察期限较短、样本量较小，在以后的研究中，我们将扩大样本量，且进一步追踪随访以判断其中长期的疗效。而且F-EＲG是显示全视网膜电生理特性的总和，单纯的后极部病变或黄斑病变，F-ERG可能改变不明显^［24］。然而，早期DR的视网膜病变通常出现在后极部^［25］。所以，将来的研究可能还需要增加多焦视网膜电图来检测视功能的变化。
    总之，本研究初步发现GLP-1类似物可以通过改善轻、中度NPDR患者的黄斑区视网膜厚度以及眼电生理变化来延缓早期DR的进展，对DR的预后有着积极的作用。在未来甚至可能将GLP-1类似物制作成滴眼液，以达到局部用药治疗DR的目的^［6］，这将极大提高患者的依从性，为早期DR的治疗带来新思路。