《眼科新进展》  2018年7期 647-650   出版日期：2018-07-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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先天性视锥视杆细胞营养不良症患者血清脂质浓度的变化


    先天性视锥视杆细胞营养不良症（cone-rod dystrophy，CORD）是一种比较少见的遗传性视网膜营养不良疾病，发病率为1/30 000~1/40 000^［1］，其特征是原发性视锥细胞受累，随后或同时出现视杆细胞功能障碍，进而表现出典型的视网膜变性症状。目前，CORD的发病机制尚不完全清楚，可能与多重因素有关^［2］。研究证实，脂质是视网膜的成分之一，其在维持视网膜正常功能中发挥重要作用^［3］。已有研究发现，脂质浓度异常和代谢紊乱可能与CORD的发病有关^［4］，目前，有关血清脂质浓度异常与视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）发病的关系已有文献报道^［5］，但有关CORD患者血清脂质浓度异常的相关报道比较少见。本研究回顾性分析了在首都医科大学附属北京同仁医院眼科中心就诊的50例CORD患者血清中低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、甘油三酯（triglycerides，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）含量，对患者4种血清脂质浓度的变化情况进行分析，以期为血脂与CORD的病因及治疗提供依据。
1　资料与方法
1.1　一般资料　本研究收集2016年5月至2017年12月于北京同仁医院眼科中心就诊的50例CORD患者为研究对象，其中男26例，女24例，年龄（39.44±14.97）岁。同期收集经北京同仁医院体检中心体检后证明健康者52人作为正常对照组，其中男25例，女27例，年龄（38.21±13.09）岁，两组间年龄、性别差异均无统计学意义（均为P>0.05）。所有纳入的CORD患者血糖检测结果为（5.09±1.04）mmol·L^-1，体质量指数为（21.80±3.21）kg·m^-2，收缩压和舒张压分别为（120.62±4.22）mmHg（1 kPa=7.5 mmHg）和（81.59±2.43）mmHg，与正常对照组相比差异均无统计学意义（均为P>0.05）。所有纳入对象均签署知情同意书。
1.2　CORD患者纳入标准　（1）早期视力轻度下降和畏光；（2）色觉异常；（3）黄斑中心凹反光消失，黄斑区色素上皮脱失，可见椭圆形或牛眼状变性灶；（4）后极部黄白色、不规则形状的斑点；（5）可合并脉络膜萎缩，视盘颞侧苍白，小动脉变细等病变；（6）视网膜电图（electroretinogram，ERG）主要表现为明视和暗视ERG反应均异常，视锥细胞受损程度可重于视杆细胞受损程度，即锥-杆型ERG反应。符合以上表现者即可入选^［6］。
1.3　CORD患者排除标准　（1）原发性RP；（2）视网膜中心区黄斑病变；（3）以综合征形式出现的RP；（4）Leber先天性黑矇；（5）视锥细胞营养不良；（6）Stargardt 病；（7）继发性RP（包括病毒性、药物性、物理性RP等）；（8）患有其他影响血脂水平的疾病，如糖尿病、高血压、甲状腺功能低下、肾病综合征等。
1.4　方法　所有入选对象均于第2天清晨空腹后，以坐位经肘静脉采血3 mL，分离血浆后保存。采用UniCel DxC800 Synchron全自动生化分析系统（美国Beckman Coulter公司），以化学修饰法检测血清中LDL-C、HDL-C、TG和TC的浓度，所有操作均由检验科专业技术人员实施，结果的判定参照《中国成人血脂异常防治指南》（2016年修订版）^［7］中成年人的正常值标准。血脂异常分4型，包括高TC血症、高TG血症、混合型高脂血症和低HDL-C血症。
1.5　统计学分析　采用SPSS 22.0统计学软件进行统计学处理。本研究检测指标的所有定量数据均符合正态分布，采用x?±s表示，组间均数经Levene检验方差齐性。CORD组与正常对照组间受检者血清LDL-C、HDL-C、TG和TC浓度的差异比较均采用两独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　CORD患者的临床特征　本研究收集的50例CORD患者中，多数于就诊时出现视力下降、畏光及色觉异常。眼底体征表现各异，但多数表现为眼底骨细胞样色素沉着，视盘颜色变淡、蜡黄，视网膜血管变细，黄斑中心凹反光消失，黄斑区色素上皮脱失，可见椭圆形或牛眼状变性灶，广泛的视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）和脉络膜萎缩（图1）。OCT示外层视网膜弥漫性萎缩，无正常层次，黄斑区锥杆细胞层和RPE层萎缩性改变（图2）。CORD患者的临床特征ERG示双眼5种标准反应振幅值中、重度降低，双眼全视网膜外层至内层功能中、重度受损（图3）。





2.2　CORD患者血清血脂水平异常比较　50例CORD患者中血脂异常者24例，血脂异常发生率为48.00%。24例血脂异常患者中，高TG血症者13例，占54.17%；高TC血症者3例，占12.50%；混合型高脂血症者6例，占25.00%；低HDL-C血症者2例，占8.33%。
2.3　CORD患者与正常对照组血清血脂浓度的比较　CORD患者血清TG浓度为（1.874±1.745）mmol·L^-1，与正常对照组［（0.848±0.316）mmol·L^-1］相比显著升高，差异有统计学意义（t=-4.171，P=0.000）；TC浓度为（4.719±0.746）mmol·L^-1，与正常对照组［（4.098±0.596）mmol·L^-1］相比显著升高，差异有统计学意义（t=-4.657，P=0.000）；HDL-C浓度为（1.138±0.290）mmol·L^-1，与正常对照组［（1.386±0.226）mmol·L^-1］相比显著下降，差异有统计学意义（t=4.817，P=0.000）；而CORD患者和正常对照组血清LDL-C浓度分别为（2.579±0.541）mmol·L^-1和（2.408±0.551）mmol·L^-1，两者相比差异无统计学意义（t=-1.584，P=0.116；见图4）。



3　讨论
    迄今为止，有关血清脂质浓度与CORD发病关系的相关文献较少，但本研究发现，CORD患者血清脂质浓度水平发生改变。本研究中50例CORD患者中24例（48.00%）出现血脂浓度水平异常，在24例血脂异常的CORD患者中，高脂血症者22例，占91.67%，所以血清脂质浓度异常可能与CORD的发病有关，并且CORD患者可表现为不同形式的血脂异常。
3.1　血清TG浓度变化与CORD发病的可能关系　TG是人体内含量最多的脂类，由3分子脂肪酸和1分子甘油酯化而成，是体内能量的主要来源。高血脂可引起血液流变学改变，如血管管径变窄等，导致微血管壁脂质沉积，引起微血管损伤，造成眼底微循环障碍，导致血-视网膜屏障破坏^［8］。CORD患者随着病情的发展，会出现视网膜和脉络膜血管变细和萎缩，提示高浓度TG引起的血管损伤及对视网膜破坏可能参与CORD形成和发展。研究发现，ELOVL4基因突变与常染色体显性遗传的CORD发病有关^［9］。此基因编码的蛋白质产物ELOVL4在人视网膜中高度表达，参与多不饱和脂肪酸的生物合成，如二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）。ELOVL4基因突变导致DHA合成减少，影响ω-3多不饱和脂肪酸去饱和和延长反应的活性，导致TG和胆固醇的合成量增多。这与本研究中CORD患者血清中TG浓度升高一致。此外，DHA缺乏可改变感光细胞外节段膜的物理特性和功能，导致ERG异常和视力下降^［10］。本研究中CORD患者血清中TG浓度明显高于正常对照组，差异具有统计学意义，提示血清TG可能参与了CORD的形成和发展。关注血清TG浓度变化，及时发现并降低TG浓度可能为将来治疗CORD提供新的思路。
3.2　CORD形成过程中血清TC浓度变化特点　TC是两性脂质，除了维持细胞膜的完整性外，TC还调节基因转录，并且对于神经传导和神经元突触的形成具有重要作用^［11］。视网膜需要内源性胆固醇生物合成才能达到正常结构和功能，保持脂质组成的动态稳定^［12］。CORD属于进行性视网膜退行性改变，且本研究中CORD患者血清中TC浓度升高，推断血清中TC浓度升高可能破坏CORD患者视网膜，参与CORD形成。Fliesler等^［13］通过使用药物阻断胆固醇生物合成，导致胆固醇前体7-脱氢胆固醇的显著增多，观察到渐进性视网膜变性。本研究中CORD患者血清中TC浓度明显高于正常对照组，此结果与本课题组之前关于结晶样RP患者血清中TC的研究结果一致^［14］。
    凋亡是CORD等视网膜变性疾病的基本病理过程。氧化脂质对细胞和组织具有毒性作用，7-酮胆甾醇是胆固醇的氧化形式，具有促炎和促细胞凋亡的作用。7-酮胆甾醇积聚可导致脉络膜毛细血管和RPE功能丧失，进而破坏感光细胞^［12］。CORD以感光细胞受损为特征，推断高浓度TC引起的渐进性视网膜变性及其氧化形式引起的细胞凋亡和对感光细胞的破坏可能与CORD形成有关。
3.3　CORD发生发展过程中HDL-C浓度的可能影响　研究发现，视网膜表达参与系统性脂质转运的大多数关键蛋白质，这些蛋白质在胆固醇逆转运和外排过程中发挥重要作用，而HDL的功能就是胆固醇逆转运。研究证实，视网膜具有特定的RPE和感光细胞参与的内部脂质转运机制，该机制还涉及HDL样颗粒的加工和成熟^［15］。这与Tserentsoodol等^［15］和Zheng等^［16］支持HDL介导眼内脂质转运的观点相一致。此外，HDL参与视网膜色素运输，通过特定途径将HDL运载的叶黄素和玉米黄素运送至视网膜，形成包括黄斑色素在内的视网膜色素^［17］。血清中HDL浓度降低可影响色素运输，导致黄斑区色素改变。本研究发现CORD患者血清中HDL-C浓度降低，且随病情进展，CORD患者可出现黄斑区色素上皮脱失，此提示低浓度HDL-C不仅影响CORD患者视网膜组织内脂质代谢，还可破坏黄斑区色素。
    研究发现，年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）患者HDL-C水平显著升高，可能与AMD晚期形成有关^［18］。本研究中CORD患者血清中HDL-C浓度较正常对照组显著降低，此是否提示血清中HDL-C在CORD形成过程中具有与AMD不同的作用机理和影响值得进一步研究。
    已有文献报道血脂异常与视网膜疾病发病之间的关系，但多见于AMD^［18］、糖尿病视网膜病变^［19］、高血压视网膜病变^［20］等，鲜有关于血脂代谢异常与CORD发病关系的报道。CORD的病因、病理和临床表现不同于上述疾病，但本研究发现CORD患者血清脂质浓度发生改变，此提示血脂异常与CORD发病有关，其对CORD患者视网膜产生的影响可能有与上述视网膜疾病相似的机制。尽管本研究纳入的50例资料尚不能得出明确结论，但血清中脂质浓度变化与CORD发病的内在关系有待进一步研究。