《眼科新进展》  2018年7期 601-605   出版日期：2018-07-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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阿柏西普治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性——2017欧洲视网膜专家学会共识解读


    新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration，nAMD）是一种影响中心视力的急性发作的慢性进行性眼病，其特征为黄斑中血管的异常生长和液体渗漏。提示患有nAMD的临床特征包括在眼底黄斑区域内如视网膜内、视网膜下或视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）可见出血和（或）在没有视网膜血管区域出现液体伴或不伴有视网膜下纤维化^［1］。治疗nAMD的标准是玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物，可能需要2 a以上的持续治疗以维持对疾病活动的控制。
    临床上报道的抗VEGF治疗对nAMD的治疗效果通常不如在随机对照试验中观察到的效果好^［2-3］。视力和解剖学上的不良效果与常规临床实践中使用PRN（按需给药）的治疗方案有关。在AMD治疗的随访研究中，发现部分患者使用抗VEGF治疗在前2 a实现了视力的提高，但在停止治疗后3 a内提高的视力又逐渐丧失^［4］。在这3 a里，平均有11个字母的视力损失，最终平均视力较开始治疗时的基线视力差^［4］。另一方面，过度治疗会造成不必要的治疗负担，更高的医疗保健成本以及与频繁注射相关的风险也随之增加。因此，在治疗的最初1 a后，抗VEGF治疗的时间和频率对于nAMD的视觉和解剖学改善的长期维持来说是至关重要的因素。
    英国的一个视网膜专家小组注意到在临床监测非活动性疾病和视力稳定患者的能力和服务的限制。此外，在光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）图像上观察到的许多黄斑（视网膜内/视网膜下）渗液患者可能不一定具有活动性新生血管性疾病，而具有所谓非活动性疾病的患者有时可能会出现视力下降^［5-6］。为了帮助广大眼科医生更清楚地分辨这些情况，本文将对阿柏西普治疗nAMD第2年及以后的治疗方案进行综述，并简要介绍其不同治疗方案的选择方法。
1　nAMD的抗VEGF治疗剂量
    雷珠单抗和阿柏西普作为主要的抗VEGF药物常用于治疗nAMD以及其他常见的导致视力下降的视网膜疾病。英国的nADM治疗指南推荐两种玻璃体内注射药物作为nAMD患者的可能治疗方案，但需遵循以下基线标准：患者最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）介于6/12和6 / 96之间，中心凹无永久性结构损伤，受AMD影响的区域大小为≤12个视盘区域，并且有证据表明近期疾病进展^［7］。如果患者视力下降，并且眼底形态学发生变化，表明治疗无效，应停止治疗。
    雷珠单抗单次玻璃体内注射的推荐剂量为0.5 mg^［8］。每个月进行1次注射治疗，直至达最佳视力并且（或者）没有疾病活动征兆（即在持续治疗下，视力无改变以及疾病无其他体征和症状出现）。最初可能需要连续3个月或更久的注射。此后，应由临床医生根据疾病活动，如视力和（或）解剖参数确定监测和治疗间隔。
    使用阿柏西普治疗nAMD一般在治疗的最初 1 a 的前3个月固定给药后，每8周规律给药1次^［10］，在第2年，治疗间隔可以适当延长，这就是延长治疗间隔时间方案。延长治疗间隔时间方案的治疗时间间隔较难确定，因此本文主要讨论延长治疗间隔时间方案中治疗间隔时间的选择。如果采用延长治疗间隔时间方案后视力和（或）形态学恶化，治疗间隔应相应缩短。使用阿柏西普治疗nAMD的推荐计量见表1。



2　使用阿柏西普治疗nAMD建议
2.1　治疗目标　第1年的治疗目标是获得功能与解剖学改善，即视力提高与组织学异常结构的改善。第2年及以后的治疗目标是维持或提高第1年的疗效，同时试图减少或最小化临床随访和注射的负担，并让患者认识到长期治疗的必要性。
    延长治疗间隔时间治疗模式的目标是确保患者能够较好地控制疾病活动和稳定患者视力，并找到最合适的治疗间隔（即最大无黄斑积液间隔）。
2.2　第2年治疗方案的决定　在决定第2年随访时应考虑以下继续治疗方案：（1）方案1：不延长治疗间隔。考虑不延长治疗间隔的标准是持续黄斑积液伴视力稳定、复发积液、黄斑积液伴视力下降、黄斑出血、新的脉络膜新生血管（choroidal neovascularisation，CNV）或任何其他被临床治疗医生认为威胁视力的渗出性疾病活动迹象。（2）方案2：延长治疗间隔。治疗延长适用于OCT图像上第1年结束时无黄斑积液且有稳定视力的眼睛。治疗间隔应逐渐增加1~2周，最大无积液间隔时限最上限不超过12周。在第2年进行阿柏西普维持治疗期间，还建议延长8周的治疗间隔时间。（3）眼睛满足至少1条 “考虑不延长的标准”，但之后黄斑积液变干。（4）在监测期间或出院后经历疾病复发的眼睛已经过再次治疗，并且黄斑变干。（5）眼睛持续性积液，并在3次连续随访中保持稳定，且被认为是由于长期的解剖学变化造成或与纤维化有关，同时排除活跃期CNV。
    在两种方案下（即不延长或延长治疗间隔），如果视力和（或）解剖结果恶化，则可缩短治疗间隔。偶尔出现的过度活跃性病变的患者可能更需要强化的治疗^［1］。在所有情况下，应在1 a后的每次临床随访中进行黄斑的OCT评估并记录视力。两次注射之间不需要额外的监测随访。第2年治疗方案选择见图1。
2.3　在延长治疗间隔时间治疗期间疾病复发的处理方法　疾病复发是指在治疗延长阶段的眼睛表现出一个或多个“考虑不延长治疗间隔的标准”，例如新的黄斑出血。在治疗延长期间表现出疾病再激活的患者可以接受更强化的治疗，由临床治疗医师决定。在试图再次延长治疗间隔之前，将治疗频率设置为之前的治疗时间间隔，其中黄斑应保持干燥并进行固定间隔的连续3次注射。如果延长失败，则可以考虑在之前较短的再治疗间隔内修复，并维持治疗（治疗-延长和“修复”方法）。具有显著疾病再活化的眼睛必要时将需要更频繁的治疗监测，例如眼睛有新的CNV活动、视力降低、广泛视网膜下出血或OCT上发现有显著的形态学改变。在延长期间管理疾病再激活时，伴随眼的累及可能影响再治疗间隔的决定。



2.4　无治疗监测（遵循一个治疗-延长或监测-延长方法）　一项无治疗监测实验可能适用于使用阿柏西普治疗的一部分nAMD患者，但在第1年结束时，并不推荐这个方案。在第2年采用延长治疗间隔时间治疗方式继续治疗，对于连续48周无水肿的眼睛（即黄斑区在12周内连续注射了3次保持干燥，并在接下来的12周内依旧保持干燥的眼睛），应考虑无治疗监测的方法，在第4个12周期间就诊时不进行注射，接下来的首次监测可能在4~6周后进行，由临床医生酌情处理。随后的无治疗监测间隔应延长至4周一次，最多可延长至12周。至于其他决定，在确定适当的监测周期时，可根据眼睛的复杂情况及对侧眼情况来考虑。
    疾病复发指的是患眼满足一个或多个“考虑不延长治疗间隔的标准”的治疗周期。在无治疗监测过程中出现疾病复发的眼睛，应恢复阿柏西普治疗，并考虑强化治疗。经过一次治疗访问无水肿后，可以再次尝试延长治疗周期。对于有轻微疾病复发的眼睛，例如监测3个月以上，并且一次注射后黄斑水肿就消失，则可以恢复无治疗监测。
2.5　出院标准　对于许多慢性nADM患者来说，从门诊完全脱离就诊是非常困难的，甚至是不可能的。但是，完成最少1 a监测并且不需要注射的患者可考虑出院，但必须服从当地医院的管理安排。当患者有可能出院时，应由专家检查，以便进行充分的知情讨论。在进行任何出院的评估和决定时，对侧眼的情况必须考虑在内。如果出院，患者应定期由验光师复查，其频率可根据视力丧失的风险、患者的偏好和当地临床路径（例如，每季度或每6个月1次）而决定。虚拟临床模型可以用来完善患者的路径和提高服务能力，允许单独的在线专家或监督顾问对获取的OCT图像进行审查。在出院后复发的病例中，只有在患者仍符合nAMD应用阿柏西普的技术评估中详细规定的基线合格标准的情况下，才应恢复治疗^［8］。当恢复治疗时，可以考虑剂量强化。在一次黄斑无渗漏的就诊后，可以再次尝试延长治疗间隔。
2.6　对侧眼受累与双侧眼病的治疗　对于单眼nAMD，应使用OCT监测双眼，以确保早期发现第二眼受累情况。一旦患者被诊断为单眼nAMD，对侧眼患上进展期AMD的风险就很高。年龄相关性眼病研究报告显示，有一眼为进展期AMD或因一眼非进行性AMD而失去视力的患者在5 a时有43%的可能发展为第二眼的进展期AMD^［9］。因此，使用OCT密切监测双眼，以确保最佳的视力预后非常重要。
    如果患者正在接受双侧玻璃体内抗VEGF治疗，则需要强化治疗的眼睛或视力较好的眼睛（即较高的视力字母评分），应在当地临床实践的指导下，确定整体的再治疗计划。此外，治疗周期应根据患者的就诊情况量身定做，以便在可能的情况下使双眼同时进行一次治疗。如果双眼之间的视觉功能相似（视力差异<5，其为糖尿病性视网膜病变早期治疗研究中所规定的值），再治疗是基于对更活跃的渗出性疾病的眼睛的评估。最好在双眼内使用相同的抗VEGF药物，并建议使用不同批次不同批号的单独小瓶，以降低双眼眼内炎的风险。
2.7　安全性和其他注意事项　在开始治疗前和每次治疗方案改变之前，应与患者讨论阿柏西普的利益和风险状况。患者应被告知与治疗相关的眼部不良事件发生的风险很小，主要与注射过程有关。与患者进行知情讨论将有助于确定治疗的优先次序和偏好，包括并发症的限制。有些患者，例如那些希望保持驾驶视力标准的患者，可能愿意接受比其他患者更频繁的注射，有些患者可能更喜欢在没有治疗的情况下进行监测试验。
3　阿柏西普治疗nAMD的临床试验结果
    在临床上，玻璃体内注射抗VEGF药物治疗视网膜疾病延长治疗间隔时间的治疗模式已经发展成为一种有效且往往是首选的治疗方式，可以为患者量身定做给药方案^［10］。据报道，经过阿柏西普治疗与延长治疗间隔治疗的nAMD患者在1~2 a的随访后，视力恢复良好，治疗负担和临床随访的负担均减小^［11-13］。对nAMD进行维持期治疗和延长抗VEGF治疗的独立数据库观察性研究发现，首次发生疾病复发最常见的治疗间隔时间是8周，超过12周的治疗间隔时间似乎与疾病恢复活动的风险增加有关^［14］。
    在随访的第1年，报告称患者接受了约7次注射，BCVA在1 a内从基准线提高了5.1~8.5个字母，92%~96%的患者保持了基础视力（下降>15字母）^［15-17］。
    几家英国诊疗中心已经报告了玻璃体内注射阿柏西普治疗nAMD第2年的结果^［18］。在南安普顿综合医院治疗的一群nAMD患者（49例50眼患者）中，一个改良的PRN方案（2个月1次治疗监测）和第2年的延长治疗方案同样有效地维持了第1年的视力提升水平（所有患者均为干性黄斑，在第1年接受了连续11个月的治疗）,平均视力提高为6~8个字母，两种积极的治疗方法在第2年均有效地稳定了第1年取得的视力提高。Eleftheriadou等^［19］的研究也得到了类似的结论。但是也有研究发现第2年由固定2个月注射1次改为随情况注射，患者的矫正视力将下降，其中接受3次或更少注射的眼睛（治疗间隔大于16周）会出现最大程度的视力下降^［20］。数据表明，一种固定剂量和高频率注射的治疗方案在第2年可以减少在使用可变剂量方案时经常出现的视觉和解剖学结构的微小损伤的风险^［20-21］。
    虽然世界上大多数视网膜专家认为阿柏西普可以使nAMD患者视力改善，并在长期治疗中稳定，但在视力开始提高后又下降的案例也不罕见（图2）^［22］。治疗周期超过2 a的阿柏西普治疗方案正在兴起，揭示了其长期治疗的益处。一项纳入了323例患者的长达4 a的随访结果显示这些患者平均获得7.1个字母的视力提升^［23］，而阿柏西普每8周给予 2 mg（2q8）组在96周时平均视力提高为10.2个字母^［24］。研究结果表明，nAMD患者继续使用固定治疗计划2 a后基本上稳定了前96周的治疗效果^［23］。



4　总结
    临床建议是基于中心临床研究和临床治疗效果以及使用阿柏西普治疗nAMD的医生的经验而提出的。当回顾使用抗VEGF维持疗法治疗nAMD的给药频率和治疗方法时，值得回顾关键的随机对照试验的相关发现。
    临床试验结果显示，在3个初始月剂量（2q8）后，阿洛西普可使VA达到给予超过1 a每月雷珠单抗给药的水平^［24-25］。尽管所需剂量较少，但2 a以后，在增加VA和减少视网膜厚度以及CNV体积方面，阿柏西普与雷珠单抗一样有效^［21］。与52周时观察到的平均视力改善情况相比，所有治疗组在第2年，随着其将治疗计划更改为PRN伴随每4周的监测治疗方案后，出现了平均1~2个字母的丧失。给予阿柏西普（2q8）的患者时域OCT图像显示，第52周视网膜水肿消失比例为67.7%，第96周50.1%，反映所有治疗组患者视网膜水肿在第2年消失的比例减少。从52周到96周，14%~16%接受阿柏西普治疗的患者因疾病活动明显而接受了6次或更多的注射，48%的患者接受了≤3次的注射^{［21，26］}。
    在第1年治疗结束时决定延长阿柏西普治疗周期是基于没有黄斑渗液或其他渗出迹象的OCT图像和稳定的VA患者。在nAMD中，视网膜形态和视觉结果之间的精确关系一直是人们争论的焦点。有趣的是，一项治疗后分析发现，在所研究的所有治疗组中，BCVA从基线改善到52周，这与第12周、连续3个月注射的加载阶段后1个月的视网膜水肿状况无关(在第12周，连续3个月注射的积累期后1个月，视网膜渗液消失，而BCVA基线视力改善至52周)^［24］。这些数据表明，在抗VEGF治疗的患者中，早期视网膜水肿情况与长期功能结果之间的关系可能很弱。
    因为人口组成和疾病特征有所不同，目前还不可能在一开始就确定哪些患者或亚组需要更多或更少的进行抗VEGF维持治疗。从本质上讲，第1年治疗结束时将决定是否继续使用8周1次的固定治疗方案或过渡到可变剂量治疗方案。
    不延长治疗间隔的标准反映了与异常血管通透性或血管生长相关的nAMD的特征。临床经验表明，nAMD患者在第2年往往需要每8周1次的阿柏西普治疗。每8周1次固定治疗方案在治疗这种慢性病时有许多方面的优势，如可以提供确定的再治疗时间，并降低治疗不足的风险。毫无疑问，有一些患者在第2年延长治疗间隔后也能获得较好的治疗效果。专家认为为了获得更好的治疗效果，在选择延长或缩短治疗时间间隔的患者之前，将治疗间隔延长为9周并连续治疗3次较为稳妥。并在第1年之后继续进行nAMD治疗，可以长期稳定患者形态学和功能上的改善。