《眼科新进展》  2018年2期 172-175   出版日期：2018-02-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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玻璃体内注射雷珠单抗联合激光光凝治疗早产儿视网膜病变疗效观察


    早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）是指孕36周以下、低出生体质量、长时间吸氧的早产儿，其未血管化的视网膜发生纤维新生血管膜增生、收缩，并进一步引起牵拉性视网膜脱离和失明，是儿童致盲的主要原因之一^［1-2］。阈值前病变大约出现在矫正胎龄36周，阈值病变大约发生在矫正胎龄37周。随着医疗水平的提高，越来越多的早产儿得以存活，ROP患儿逐渐增多，及时发现并适当地干预可以有效预防ROP的恶化，挽救患儿的视力。研究发现，抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物可以通过抑制VEGF过量表达而控制眼内新生血管增生，有助于视网膜血管继续向周边部发育^［3］。对于附加病变消退不理想，病变复发，病变嵴出现，嵴上新生血管网形成者，联合激光光凝治疗效果良好。本研究自2013年9月至2016年3月对32例64眼ROP患儿进行玻璃体内注射雷珠单抗，其中12例24眼联合视网膜激光光凝治疗，术后疗效较好，现将结果报告如下。
1　资料与方法
1.1　一般资料　选取2013年9月至2016年3月在新乡市第二人民医院眼科筛查并诊断为急进型后极部ROP（aggressive posterior retinopathy of prematurity，AP-ROP）、阈值期ROP或高危阈值前期ROP的32例（64眼）患儿纳入本研究（图1）。所有患儿均有出生后在新生儿重症监护室吸氧治疗史，其中男22例，女10例，出生胎龄27～36（30.7±2.1）周；出生体质量980～1850（1365.5±330.0）g；治疗时矫正胎龄33～46（37.5±8.3）周；1区病变者12例（24眼），伴虹膜新生血管者4例（8眼），2区病变者20例（40眼），伴虹膜新生血管者8例（16眼）。所有患儿均给予玻璃体内注射雷珠单抗（美国诺华公司）治疗，注射后1周、2周、4周、6周、8周进行随访，观察虹膜新生血管、嵴、嵴上新生血管、附加病变的消退情况，以及视网膜无血管区的血管生长发育情况，对于新生血管未消退者联合视网膜激光光凝治疗。
1.2　方法　根据国际ROP分类的修订标准^［4］确立本组患儿的纳入标准：（1）病变位于1区或2区；（2）轻度至重度附加病变存在，后极部血管不同程度迂曲、扩张；（3）视网膜周边区域无血管发育；（4）可伴虹膜新生血管或瞳孔僵直。排除有危及生命的全身并发症及家族性渗出性玻璃体视网膜病变、Coats病、原始永存玻璃体增生症等先天性视网膜病变者。获得所在单位伦理委员会批准，并充分告知患儿监护人玻璃体内注射雷珠单抗治疗ROP的风险及可能的获益^［5-6］，获得其知情同意后进行治疗。所有患儿筛查均由本院眼底病专业组中具备ROP筛查经验的眼底病专科医师采用双目间接眼底镜和2代儿童广角数码视网膜成像系统（RetCam Ⅱ）完成。32例ROP患儿在新生儿医师监护下给予镇静剂，在眼科手术室常规消毒术眼，铺巾，5 g·L^-1盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，开睑器开睑，1 g·L^-1碘伏溶液冲洗结膜囊，于颞下方角膜缘后1.0～1.5 mm处垂直球壁进针，玻璃体内注射10 g·L^-1雷珠单抗0.025 mL（0.25 mg），注射完毕后间接检眼镜观察视网膜动脉灌注情况，结膜囊内涂妥布霉素地塞米松眼膏包眼，术后第1天给予妥布霉素滴眼液开放滴眼，4次·d^-1，连续5 d，间接检眼镜常规检查，未出现眼内炎、眼压升高、玻璃体积血等情况。随访4～6周，有12例（24眼）病情复发，附加病变再次出现，可见嵴样病变，嵴上新生血管网形成，联合激光光凝治疗。激光前患儿全身麻醉，使用Nd：YAG倍频激光机光凝病变部位无血管区。波长532 nm，持续时间0.3 s，间隔0.4个激光斑，能量100～200 mW，致光斑为灰白色。周边部难以直视时需巩膜顶压器配合，完成光凝后结膜囊内涂妥布霉素地塞米松眼膏包眼，术后第1天给予妥布霉素滴眼液开放滴眼，4次·d^-1，连续7 d。
1.3　治疗复发及无反应的标准　参考文献^［5］的方法确立治疗复发及无反应的标准。病变处再次发生嵴样改变或纤维血管增生，伴随后极部血管迂曲扩张复现者，视为复发；治疗后1周，后极部血管迂曲扩张、虹膜红变或病变处血管扩张增生无改善者，视为治疗无反应。
2　结果
2.1　一般结果　32例ROP患者的64眼中，经玻璃体内注射雷珠单抗治疗病变完全消退40眼，占62.5%；12例24眼病变复发，经联合激光光凝治疗病情稳定，占37.5%。
2.2　治疗效果　所有患儿经玻璃体内注射雷珠单抗后1周，伴有虹膜新生血管者血管消退；迂曲、扩张的视网膜血管明显减轻，血管继续向周边发育（图2）；注射后2周附加病变已不明显，病变嵴逐渐消退，无血管区范围逐渐缩小；注射后4周有20例（40眼）病变完全控制，附加病变完全消退，迂曲扩张的视网膜变细、变直走行自然，嵴及出血消退、吸收，视网膜血管发育至锯齿缘或已瘢痕化；观察至注射后6周，病情依然稳定，占所有患眼的62.5%。




2.3　术后复发情况　术后观察4～6周时，32例ROP患儿中有12例（24眼）病变复发，复发时间为术后（4.9±1.2）周，包括AP-ROP 14眼，阈值期ROP 6眼，阈值前期ROP 4眼，“Plus”病变再次出现，交界处出现嵴样病变，嵴上可见新生血管，周边残留无血管区。阈值期ROP 6眼第1次复发给予玻璃体内注射雷珠单抗治疗后病变改善，4周后再次复发，给予补充激光光凝治疗，附加病变消退。AP-ROP 14眼及阈值前期ROP 4眼复发后给予玻璃体内注射雷珠单抗治疗无反应，病变进展到3期+（图3），为防止无血管区的缺血、缺氧刺激加重病情进一步发展，给予视网膜激光光凝治疗，破坏无血管区。经联合激光治疗后病情得到完全控制（图4），观察6周，复发的24眼未见病变进展，无玻璃体增殖牵拉并发症发生，占所有患眼的37.5%。




2.4　不良反应　所有32例64眼ROP患儿随访期间无一例感染，无一例病变进展到4期或5期，未出现眼部及全身其他不良反应。
3　讨论
    ROP是早产儿视网膜血管发育不成熟，视网膜缺血、视网膜纤维增生、牵拉致使视网膜脱离而导致视力损害，尤其是低出生体质量、低孕周及吸氧时间长者，主要病因为患儿出生后在温箱内过度吸氧，吸氧时间越长发病率也就越高，无吸氧史者亦可因胎儿血红蛋白氧饱和度的急剧上升、胎儿氧分压转入新生儿氧分压时的急剧转换等导致本病。病变多位于后极部，视网膜血管自一级血管处扩张、迂曲明显增加，血管走行僵硬、杂乱，血管末端可见嵴或嵴不明显，常可见血管吻合支形成，若治疗不及时，病变可迅速进展，导致低视力甚至盲。因此要早发现、早治疗，对于出生孕周早、体质量低、多胎、吸氧时间长及全身状态差的高危患儿，相对于传统的筛查时间^［7］，建议初筛时间适当缩短。
    ROP最重要的病理环节是缺氧诱导的视网膜新生血管，多数学者认为ROP的发病与VEGF的释放有关^［8］，VEGFA是被认为是缺氧情况下血管生成的启动因子，是启动新生血管最重要、最有效的细胞因子，它与血管内皮细胞表面的自身受体相互作用，促进血管内皮细胞的分化、增殖、迁移和血管管腔的形成，并维持新生血管的存活。早产儿出生时，视网膜组织含氧量相对较高，VEGF水平较低，视网膜血管在有血管区和无血管区交界处管腔闭塞并停止生长，随着婴儿眼部的生长，无灌注区的视网膜相对缺氧，VEGF及其受体水平增加，刺激交界区病理新生血管形成，并且该病的VEGF释放为单次爆发释放，故为ROP的抗VEGF治疗提供了可行、有效的理论依据^［9］。雷珠单抗为眼科专用剂型，是由基因工程合成的人源化单克隆抗VEGF抗体的Fab片段，能非特异性地抑制所有活化形式的VEGFA，有效抑制视网膜新生血管的形成，并在一定程度上对缺氧造成的视网膜超微结构的损伤具有预防作用，有效降低血管活动性。
    单纯激光光凝治疗ROP会导致不同程度视野缺损，使分界处视网膜血管无法向周边部发育^［10］，对于1区病变，激光光凝治疗失败率高达55.2%^［11］。抗VEGF药物治疗操作相对简单并且时间短，对于全身状况差及不能耐受气管插管的患儿可在吸入麻醉或表面麻醉下进行。更重要的是，其允许视网膜血管向周边部发育^［10］。本组32例（64眼）ROP患儿经玻璃体内注射雷珠单抗治疗后随访观察发现，20例40眼（62.5%）的患儿视网膜血管迂曲扩张程度明显减轻，新生血管膜变白并有不同程度萎缩，有效消退了视网膜新生血管，促进视网膜血管继续向周边部发育至锯齿缘或瘢痕化，尤其对于病变位于1区者，有血管区与无血管区分界不清的患眼效果较好。本研究发现，62.5%的患眼仅接受单次玻璃体内注射雷珠单抗治疗，便可使病变完全消退，视网膜血管发育至3区，且随访期间未发生眼部或全身不良反应。然而，并非所有ROP患儿均可通过单次玻璃体内注射雷珠单抗治疗完全治愈，本组中有12例24眼（37.5%）的患儿注药后4～6周病变复发，复发时间（4.9±1.2）周，附加病变再次出现，交界处出现嵴样病变，嵴上新生血管出现，周边视网膜有无血管区，给予再次玻璃体内注射雷珠单抗治疗联合视网膜激光光凝治疗使病变得到控制。激光光凝可破坏视网膜的无血管区，减少视网膜的代谢需氧量，消除视网膜的缺血，抑制新生血管的发生发展，从而终止ROP的进展。
    本组中12例（24眼）患儿复发的原因分析，患儿行玻璃体内注射雷珠单抗治疗后，雷珠单抗在患儿眼中代谢后VEGF水平再次回升，若此时血管仍未发育至3区，可能导致病变再次复发。本研究中复发患眼大部分为AP-ROP，病情重，且病变多位于1区，其周边视网膜无血管区面积广泛，血管发育至周边所需时间长，病变更易复发。复发的患眼中AP-ROP 14眼及阈值前期ROP 4眼复发后给予玻璃体内注射雷珠单抗治疗无反应，分析发现此类患眼有血管区与无血管区分界处的病变以纤维增生为主，新生血管成分较少，患眼血管活动性较弱，玻璃体中VEGF水平可能不高，因此对于抗VEGF药物治疗无反应，需联合视网膜激光光凝治疗方能有效控制病变。
    因此，玻璃体内注射雷珠单抗联合视网膜激光光凝在ROP治疗中显现出了良好效果，不但可以控制病情不向4期、5期发展，避免玻璃体手术，而且使视网膜血管得到进一步发育，为患儿视功能的发育提供了充足的空间，为改善视功能奠定了基础。由于本研究病例数量有限，为回顾性分析，结论可能存在局限性，尚需大样本、长时间的随访观察。