《眼科新进展》 2017年11期
1097-1100
出版日期：2017-11-05
ISSN:1003-5141
CN:41-1105/R
糖尿病患者泪液及泪膜变化的研究进展
泪液是由泪腺分泌的一种水样液体，大部分由主泪腺分泌，少部分由副泪腺分泌。它包含了多种成分，并通过瞬目运动在眼球表面形成泪膜。眼表泪膜稳定的基础建立在健康完整的泪腺功能单位（lacrimal function unit，LFU）之上［1］。LFU是由泪腺、眼球表面（角膜、结膜和睑板腺）和眼睑，以及连接它们的感觉和运动神经构成的一个复杂、稳定的系统。在环境、年龄、个人生活习惯、手术外伤史及全身免疫系统疾病等多种因素干扰下，这一系统的平衡状态将被打破，从而影响泪液的成分、质量及泪膜的稳定性［2］。
有研究回顾了近年来糖尿病与眼表关系的文献［3］，发现糖尿病患者在泪膜稳定性、泪液分泌以及角膜敏感度情况比较的指标都比正常人偏低，尤其在伴有眼底病变的糖尿病患者更加显著。近年来眼科工作者对糖尿病患者泪液的生成、成分、质量以及泪膜稳定度的改变作了大量的临床及实验研究，本文就糖尿病患者泪液和泪膜的改变、检查方法及其影响因素进行归纳和探讨。
1 泪液的改变
泪液分泌试验（Schirmer Ⅰ test，S Ⅰ T）用于检测泪液的分泌功能，包括基础性和反应性分泌。Bjerrum［4］提出它与泪膜破裂时间（break-up time，BUT）检查相结合时，对诊断角结膜干燥症具有高敏感性和特异性。国内外已有大量研究［3，5-13］证实糖尿病患者的泪液分泌明显减少，但亦有文献［14］表明泪液分泌无明显变化。泪河的检测常用于评价泪膜，也是测量泪液分泌量的敏感指标，Aljarousha等［15］发现糖尿病患者会出现异常的泪河高度，但与正常对照比较差异无统计学意义。
正常眼表的泪液渗透压是由泪液生成量、排出量以及蒸发量三个因素决定的，它的检测可以客观评价干眼的程度。糖尿病患者基础泪液分泌量低，角膜敏感度降低，眨眼频率减少而导致泪液蒸发过强，均是泪液渗透压增高的原因［16］。Najafi等［17］对糖尿病患者进行泪液渗透压检测，发现有27.7%的干眼患病率，特别是伴有糖尿病视网膜病变以及黄斑水肿的患者，并且后续的研究［18］在糖尿病患者中泪液渗透压检测与其他常用的临床客观检查（如S Ⅰ T、BUT）相比，更能准确地诊断出干眼。
糖尿病会引发一系列的眼表功能紊乱，泪液中的成分也随之出现了异常改变。Grus等［19］发现无论是蛋白含量还是蛋白饱和度，在糖尿病患者泪液中都有明显改变。Li等［13］运用二维质谱分析发现糖尿病患者泪液中凋亡相关蛋白、免疫炎症相关蛋白以及糖代谢相关蛋白都出现了异常表达。高妍等［10］在糖尿病患者的泪液中也发现了乳铁蛋白与溶酶菌含量明显减少。还有研究［20］检测糖尿病患者泪液中的细胞因子发现，干扰素诱导蛋白10（interferon-induced protein，IP-10）以及单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）高水平的表达，且促炎因子表达增高，抑制炎性因子减少，提示糖尿病患者泪液中存在炎症反应，可能会进一步加重泪膜功能紊乱。泪液样本分析也可用于寻找对某种疾病预测、预防和个性化治疗药物的生物标志物，而且它是一种方便、非侵入性的检查。Park等［21］检测了糖尿病患者泪液中的神经生长因子（nerve growth factor，NGF），发现它的表达水平与糖尿病病程、血糖情况以及糖尿病神经病变密切相关。另外，泪液中的糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）的修饰蛋白表达水平与糖尿病患者眼底病变也有一定程度的相关性［22］。Kim等［23］发现脂质运载蛋白（Lipocalin 1，LCN-1）、热休克蛋白27（heat shock protein 27，HSP27）和人β2微球蛋白（Beta-2 microglobulin，B2M）这3种蛋白在伴有眼底病变的糖尿病患者泪液中存在明显的下降趋势，因此认为对糖尿病视网膜病变可能有早期诊断意义。
2 泪膜的改变
BUT直接反映了泪膜的稳定性，有许多研究［3，5-13］报道糖尿病患者BUT缩短明显，而且与糖尿病的病程、糖尿病视网膜病变严重程度明显相关。泪膜脂质层具有减少泪液蒸发、保持泪膜稳定的功能，而有研究［24-26］通过检测泪膜脂质层，发现糖尿病患者泪膜脂质层分布不均匀、BUT缩短。泪膜的不稳定还会导致角膜表面不规则指数增加，哈文静等［27］对糖尿病患者进行角膜地形图检测发现对称性蝴蝶结形图形减少，而不规则图形明显增加。
活体染色可以反映角膜结膜上皮的完整性及眼表的损害程度，从而间接反映泪膜的功能。常用的染料为虎红、丽丝胺绿和荧光素钠。Pflugfelder等［28］研究发现各种因素造成的杯状细胞密度降低，黏液上皮细胞减少，使角膜表面黏蛋白缺失，均可使虎红着染，提示虎红能敏感地反映出泪膜黏蛋白的完整性，而丽丝胺绿也具有像虎红一样的染色效果。有许多报道［7，12，15，18，25，29］表示与正常对照组相比，糖尿病患者均有不同程度的角结膜着染。
3 影响糖尿病患者泪液、泪膜改变的因素
3.1 LFU的改变
3.1.1 角膜的改变 Schultz等［30］在1981年提出了糖尿病性角膜病变这一概念，随后的临床和实验研究发现，糖尿病患者在角膜各层组织代谢以及功能方面均发现异常的改变。其主要的临床表现为上皮再生延迟、浅层点状角膜炎、持续性上皮缺损、反复的上皮糜烂、角膜大泡和角膜溃疡等。Sato等［31］发现在糖尿病患者的角膜上皮基底膜存在AGE异常堆积，并且与眼底病变严重程度相关。在动物实验［32］中也发现在糖尿病猕猴的角膜上皮、上皮基底膜以及角膜基质均有AGE存在。Rehany等［33］电镜观察糖尿病患者角膜上皮基底膜，发现不规则表现以及多层折叠增厚。另外，研究指出糖尿病患者的角膜基质细胞密度有降低趋势。Akimoto等［34］在糖尿病鼠发现角膜后弹力层出现异常的胶原沉积，进而可能导致后弹力层皱折形成。糖尿病患者角膜内皮细胞也发现在形态上发生改变以及细胞密度减少［35-37］。其他研究［37-38］还发现了糖尿病患者的角膜厚度较正常人群厚，与血糖控制的好坏密切相关。这些改变均会导致角膜上皮以及功能受损，进而影响泪膜的稳定性。
3.1.2 角膜神经的改变 角膜神经在维持LFU的完整性以及角膜正常功能中扮演了重要角色。国内外研究［25，39-40］均表明在长期高糖状态下，糖尿病患者的角膜神经纤维密度和形态发生了改变，这些改变又会导致角膜知觉出现异常表现。研究发现角膜知觉减退可以引起瞬目减少而增加泪液蒸发几率，以及泪腺、副泪腺反射性泪液的分泌下降［41］，还可能导致不同程度的角膜营养和代谢障碍，进一步引起角膜上皮持续性缺损和糜烂［42］。
3.1.3 结膜的改变 利用结膜印迹细胞学检查可以发现糖尿病患者结膜上皮鳞状化生程度增高以及杯状细胞密度降低，核浆比增大［5，7，43］。而结膜杯状细胞的数量减少会影响黏蛋白的分泌，降低眼表亲水性，进一步破坏泪膜稳定性、损伤角结膜上皮。还有研究［44］表示糖尿病患者球结膜微循环发生改变，可以见到形状各异的微血管瘤形成，这些病理改变可能会使血管中红细胞运送氧的能力降低［45］，导致组织细胞水肿、缺氧，从而引起结膜功能障碍。另外，球结膜松弛症在糖尿病患者也很常见，它会影响泪液流动、泪河形成，甚至松弛结膜堵塞泪小点，延缓泪液排泄［46］。
3.1.4 泪腺的改变 糖尿病患者的泪液分泌显著减少，提示泪腺可能损伤。所以有学者通过糖尿病动物模型发现血糖控制不好的糖尿病鼠泪腺腺泡数量明显减少，与胰岛素水平密切相关［47］。另外，Alves等［48］还发现糖尿病大鼠泪腺中AGE、AGE受体和核因子-κB的高表达，其参与了糖尿病信号转导途径以及随后干眼相关的炎症改变，表明高糖状态下可能会导致泪腺结构和分泌功能显著改变。
3.1.5 睑板腺的改变 睑板腺功能与泪膜脂质层厚度关系密切［49］。Eom等［50］研究发现上下睑板分泌的睑脂和睑板腺的缺失会影响泪膜稳定性。还有研究［11］指出糖尿病患者的睑板腺形态异常，提示睑板腺功能障碍可能是引起糖尿病患者干眼的因素之一。
3.2 其他影响因素 国内外多数研究［3，5-7，10，26］已证实血糖控制欠佳的糖尿病患者较容易引起眼表功能紊乱，提示严格控制血糖可以有效预防糖尿病眼表并发症的发生。糖尿病病程的长短也会影响眼表泪膜的稳定性［10，19，51］，但亦有部分研究者［5-6，11，24］持不同的态度，他们认为糖尿病患者眼表泪膜不稳定可以出现在糖尿病的任意阶段，而且每例患者糖尿病确诊时间存在不均一性，所以需要再进一步探讨。
糖尿病患者常需要多种药物联合应用来控制血糖，而且用药时间长，但这些药物对眼表组织的副作用尚无明确的报道。Quaile等［52］通过动物实验发现二甲双胍对大鼠的腮腺、唾液腺等有不同程度的损害，该药还可能增加炎性因子在正常和初期囊性纤维化的支气管上皮细胞中表达［53］。还有研究［54］发现胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（TZDs）药物罗格列酮和匹格列酮可导致肺和肾的上皮细胞水肿，而这些药物是否会影响角结膜上皮细胞还有待深入的研究。
4 小结
糖尿病会打破LFU系统的平衡状态，从而影响泪液的成分、质量及泪膜的稳定性，而这些改变又会进一步加重LFU的损害，形成恶性循环。近年来，随着人们对糖尿病眼表并发症的重视，改善眼表症状及延缓病程对提高患者的生活质量有很大的帮助。因此我们对糖尿病患者应该高度警惕任何会引起眼表功能紊乱的因素，除定期的检查眼底外，还应常规进行眼表相关检查，以便及时了解和改善眼表并发症。