《眼科新进展》  2017年8期 776-779   出版日期:2017-08-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
雷珠单抗联合全视网膜激光光凝治疗重度非增生型糖尿病视网膜病变的疗效观察


    随着糖尿病患者数量的增加,糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)的发病率亦不断上升,已经成为目前常见的致盲眼病之一。如何以合理的治疗来防止DR的反复复发,从而改善患者的预后,是当今眼科临床研究者普遍关心的问题[1-2]。全视网膜激光光凝(panretinal photocoagulation,PRP)是治疗DR有效的方法,但是多次激光对视网膜造成的并发症也不容小觑[3-4]。近年来,随着生物学技术的发展,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)对眼内新生血管形成的作用已被越来越多的眼科学者所认识。抗VEGF药物可有效抑制脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV) 的生成,减少血管内成分的渗漏,减轻视网膜的水肿,有利于视功能的恢复[5-7]。如何使抗VEGF药物和激光有效地结合并减少激光对视网膜的损伤以提高临床治疗效果呢?我院于2014年7月至2016年6月对收治的重度非增生型DR采用雷珠单抗玻璃体内注射联合PRP治疗,取得了较好的临床疗效,现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2014年7月至2016年6月在我院进行治疗的重度非增生型DR患者64例(90眼)为研究对象,由眼科高年资医师经直接检眼镜、间接检眼镜、光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)和眼底荧光血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)检查确诊,随机分为两组:对照组32例(44眼),其中男19例(24眼),女13例(20眼),年龄41~73(51.3±5.7)岁,糖尿病病程 5~27(13.1±3.6)a;观察组32例(46眼),其中男17例(24眼),女15例(22眼),年龄41~72(50.7±5.2)岁,糖尿病病程5~25(12.8±3.4)a。所有患者屈光间质清晰,不伴有其他眼部疾病,于本研究前未行视网膜激光光凝,排除严重心、脑、肝、肾、造血系统和恶性肿瘤等疾病。两组患者的年龄、性别、病程、视力和眼底检查等一般资料比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05),具有可比性。本研究按医学伦理要求经医院医学伦理委员会批准,术前与患者及其家属签署了手术知情同意书。
1.2 方法 所有患者完善眼科各项常规检查(如视力、眼压、裂隙灯、直接检眼镜、间接检眼镜、B超、OCT、FFA等)。对照组单纯采用PRP治疗,观察组采用玻璃体内注射雷珠单抗7 d 后再行PRP治疗。
1.2.1 PRP治疗方法 使用532 nm氩绿激光治疗仪(法国光太医疗器械有限公司)行PRP治疗。复方托吡卡胺滴眼液(日本参天制药株式会社生产)充分散瞳,以4 g·L-1奥布卡因滴眼液滴眼行表面麻醉,角膜置广角眼底接触镜,应用532 nm氩绿激光避开黄斑乳头束,距黄斑中心凹500 μm以外“C”形格栅样多点激光模式光凝,光斑直径100 μm,曝光时间0.05 s,能量100 mW,每个光斑间距为一个光斑大小,强度为Tso分级Ⅰ~Ⅱ级光斑。再以多点激光模式,光斑直径200~300 μm,曝光时间0.05~0.20 s,能量120~300 mW,每个光斑间距为一个光斑大小,强度为Tso分级Ⅱ~Ⅲ级光斑,从血管弓以外到四个象限周边部的区域播散性光凝,分2次完成,间隔时间为1周。记录每例患者的光凝参数和光斑总量。
1.2.2 玻璃体内注射雷珠单抗方法 术前使用抗生素滴眼3 d,充分散瞳,碘伏常规消毒铺巾,4 g·L-1奥布卡因滴眼液表面麻醉,放置开睑器,于颞下距角巩膜缘后3.5 mm 处垂直巩膜表面进针,向玻璃体内缓慢注入雷珠单抗0.50 mg/0.05 mL,出针后棉签压迫注射点2~3 min,结膜囊内涂妥布霉素地塞米松眼膏,包扎术眼,嘱患者坐位,避免药物沉积在黄斑区而影响视力。术后监测眼压、抗生素滴眼3 d,告知患者如果出现眼红、眼痛、视力下降,及时就诊。
1.3 观察指标 所有患者均在玻璃体内注射抗VEGF药物1周、行PRP后1个月、3个月、6个月各随访1次。检查患者的最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)、眼压、眼前节及眼底情况,OCT测量黄斑区视网膜神经上皮层平均厚度(central macular thickness,CMT)和黄斑区6 mm直径神经上皮总体容积,FFA观察视网膜新生血管(retinal neovascularization,RNV)渗漏情况。BCVA判定标准:采用国际标准ETDRS:(1)提高:所看到的字母数增加≥10个;(2)不变:所看到的字母数在10个内波动;(3)恶化:所看到的字母数减少≤10个。依据激光操作时记录的两组患者激光能量和光斑数计算激光能量密度,激光能量密度=(能量×曝光时间) /光凝所覆盖面积。
1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0统计学软件分析数据,x?±s表示计量资料,同一组别的资料采用单因素重复测量设计的方差分析检验治疗前后BCVA、CMT、黄斑区6 mm直径神经上皮总体容积、激光能量、光斑数、能量密度的变化。各时间点不同组别的资料,首先进行方差齐性检验,符合正态分布采用方差分析,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 观察组雷珠单抗玻璃体内注射次数和两组并发症的情况 观察组患者雷珠单抗玻璃体内注射次数1~3次,平均2.3次。6例患者出现少许球结膜下片状出血,未做处理,一周后自行吸收。3例玻璃体内注射后第2天一过性高眼压,最高升至29.8 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg),予以卡替洛尔眼液滴眼,第3天降至正常范围。对照组和观察组随访期间未出现青光眼、视网膜脱离、眼内炎等眼部并发症及全身不良反应。
2.2 治疗效果
2.2.1 两组治疗前后不同时间点BCVA变化 对照组和观察组患者治疗后1个月、3个月、6个月时BCVA均优于治疗前(均为P<0.05,表1),并且观察组患者治疗后1个月、3个月、6个月时BCVA均优于对照组(均为P<0.05);对照组治疗后 6 个月时BCVA与治疗后3个月比较,差异无统计学意义(P>0.05),其他时间点比较差异均有统计学意义(均为P<0.05);观察组治疗后各时间点比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)。



2.2.2 两组治疗前后不同时间点CMT的变化 对照组和观察组患者黄斑区视网膜神经上皮层厚度治疗前为(512.15±13.49)μm和(508.73±19.36)μm;治疗后1个月、3个月、6个月分别为(402.53±20.15)μm和(337.81±19.62)μm、(352.43±19.18)μm和(284.19±20.09)μm、(285.27±17.82)μm和(201.58±18.36)μm,与治疗前比较差异均有统计学意义(均为P<0.05),并且观察组患者治疗后1个月、3个月、6个月时黄斑区视网膜神经上皮层厚度均优于对照组(均为P<0.05);治疗后两组不同时间点之间比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)。
2.2.3 两组治疗前后不同时间点黄斑区6 mm直径神经上皮总体容积的变化 对照组和观察组患者黄斑区6 mm直径神经上皮总体容积治疗后1个月、3个月、6个月与治疗前比较差异均有统计学意义(均为P<0.05,表2)。并且观察组患者治疗后不同时间点黄斑区6 mm直径神经上皮总体容积均优于对照组(均为P<0.05);治疗后两组不同时间点之间比较差异均有统计学意义(均为P<0.05,见表2)。



2.2.4 两组患者所用激光能量、光斑数、能量密度对比结果 观察组激光能量、光斑数和能量密度均显著低于对照组(均为P<0.05,见表3)。



3 讨论
    DR是糖尿病的常见并发症之一,也是致盲主要原因之一[8-9]。目前,由于糖尿病发病率的不断升高,DR已经成为眼科临床中常见病和多发病,越来越引起眼科学者的重视。高血糖可引起视网膜毛细血管周细胞坏死,使内皮变薄,内屏障功能下降,血液成分渗出,造成视网膜功能障碍[10-11]。在控制血糖、血脂等危险因素的前提下,视网膜激光光凝是治疗DR的传统方法,其机制是RPE吸收光能后破坏由瘢痕组织替代,降低视网膜外层的耗氧量,缓解内层缺氧,改善视网膜的缺氧状况,一定程度上抑制了VGEF的产生,促进新生血管的消退,以提高视网膜功能[12-13]。然而,激光治疗是一种破坏性的治疗方法,也存在诸多局限性。激光光凝局部较大能量的光凝可产生Bruch膜的破裂、RPE 层的断裂,Bruch膜的破裂也是视网膜下新生血管生成的一个重要因素。随时间延长视网膜激光斑逐渐扩大,视野不同程度的缺损,视阈值敏感度的下降,这些均提示激光会导致一些难以避免的并发症[14-15]。在DR的病理过程中,DR的视网膜组织处于缺氧缺血状态,从而促进VEGF释放,视网膜、玻璃体、房水以及血清中的VEGF较正常人明显升高,呈高表达状态[16-17]。VEGF导致新生血管产生,血管渗漏与其内皮细胞增殖等病变是DR病情进展的主要标志[18-19]。抗VEGF药物雷珠单抗可靶向抑制人类VEGF,相对分子质量较小,玻璃体内注射后能有效地穿过视网膜,从而抑制VEGF与受体结合,使新生血管回退和减少视网膜新生血管渗漏[20-21]
    针对DR,特别是重度非增生型DR,为探求一种更加安全、有效的治疗方法以提高患者的视功能减少并发症,本研究通过雷珠单抗联合PRP治疗取得了一定的临床治疗效果。在PRP前先行玻璃体内注射雷珠单抗,7 d后可见黄斑区水肿明显减轻,视盘周围、周边及后极部视网膜新生血管部分消退,视网膜出血部分吸收,FFA检查荧光渗漏明显减少或消失,这些均为后期行有效激光光凝提供了可靠的前提条件,这与国外研究结果相似[22-24]。玻璃体内注射雷珠单抗一定时间后,部分患者再次出现视力下降,眼底检查后极部视网膜及黄斑区水肿复发,OCT检查可见黄斑区视网膜神经上皮层厚度和黄斑区6 mm直径神经上皮总体容积再次增加,FFA显示视网膜出现新生血管荧光渗漏增加。对此类患者,1个月后再次行玻璃体内注射雷珠单抗,以促进黄斑区水肿的消退及视网膜出血的吸收,为激光光凝创造条件。通过观察发现,再次行玻璃体内注射雷珠单抗疗效仍较为明显,与以往研究结果一致[25]。本研究发现,对照组和观察组患者治疗后1个月、3个月、6个月时 BCVA均优于治疗前(P<0.05),并且观察组患者治疗后1个月、3个月、6个月时BCVA均优于对照组(均为P<0.05);对照组治疗后6个月时BCVA与治疗后3个月比较,差异无统计学意义(P>0.05)。表明雷珠单抗联合PRP治疗,视力提高效果明显,且比较稳定。在黄斑区视网膜神经上皮层厚度和黄斑区6 mm直径神经上皮总体容积的对比中可以看出,对照组和观察组治疗前后比较、治疗后两组不同时间点之间比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)。并且观察组患者治疗后1个月、3个月、6个月时黄斑区视网膜神经上皮层厚度、黄斑区6 mm直径神经上皮总体容积均优于对照组(均为P<0.05),说明雷珠单抗联合PRP可有效降低血管的通透性,减少渗出,促进黄斑区水肿的消退,提高视力。本研究中观察组在激光能量、光斑数和能量密度均显著低于对照组(均为P<0.05),分析认为,玻璃体内注射雷珠单抗后,视网膜水肿减轻,治疗时所需的激光能量减少,提示雷珠单抗联合PRP治疗能够显著降低激光对视网膜造成的损伤,取得比单纯采用PRP更好的治疗效果,并且激光副作用明显减小,符合最小损伤达到最佳治疗效果的“低强度”光凝理念[26-27]。综上所述,玻璃体内注射雷珠单抗联合PRP治疗重度非增生型DR优于单纯PRP,是更加有效的治疗方法。