《眼科新进展》  2017年6期 539-543   出版日期：2017-06-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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雷珠单抗预防伴有虹膜新生血管的糖尿病视网膜病变术后再出血疗效观察


    糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）引起虹膜红变或新生血管性青光眼（neovascular glaucoma，NVG）在临床上并不少见，在增生型糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）患者中发病率高达65%，虹膜新生血管往往会引起青光眼的产生，虹膜新生血管产生的原因目前大致认为是DR微血管改变的发生发展过程中导致视网膜缺血、缺氧，进而刺激视网膜组织表达血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），VEGF随着房水扩散至虹膜表面、房角，并诱导产生新生血管^［1］，进一步形成纤维血管膜，血管膜收缩导致房角粘连，阻塞房角，形成NVG，另外，由于新生血管极易破裂产生前房积血、玻璃体积血等并发症，对患者的预后造成不良影响。抗VEGF药物能有效减少甚至消除新生血管的产生。有研究表明，在DR晚期视网膜出现大量新生血管时，术前玻璃体内注射抗VEGF药物能有效减轻术中玻璃体出血，有利于玻璃体切割术的顺利进行^［2］。然而，临床上我们发现部分PDR伴硅油填充术后虹膜、视网膜出现大量新生血管，但新生血管并未导致严重的玻璃体积血，针对此种情况，治疗相当棘手，强行硅油取出术往往会导致前房及玻璃体内大量积血，预后不良。YEH等^［3］研究发现，眼内注射雷珠单抗辅助治疗糖尿病玻璃体切割术后玻璃体积血（post-vitrectomy diabetic vitreous hemorrhage，PDVH）有一定疗效，可减少因玻璃体积血再次行玻璃体手术的需要。但是对于伴有大量虹膜新生血管的DR术后患者在行硅油取出术前行抗VEGF治疗的研究报道少见，本文即对此进行研究。
1　资料与方法
1.1　一般资料　收集2009年至2015年在我院行玻璃体切割伴硅油填充术后产生虹膜新生血管的2型DR患者70例（70眼），根据术前1周是否行玻璃体内注射抗VEGF药物分组，未注射抗VEGF药物者为对照组，共30例；注射抗VEGF药物者为研究组，共40例。纳入标准：（1）明确的2型糖尿病病史；（2）裂隙灯下确诊虹膜新生血管形成；（3）已行玻璃体切割联合玻璃体硅油填充术，并因硅油乳化行硅油取出术。排除标准：（1）合并其他视网膜疾病者，如视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜眼缺血综合征等；（2）既往有视网膜脱离、黄斑病变、青光眼等病史者；（3）术前已合并前房或玻璃体积血者；（4）合并其他全身出血性疾病及服用抗凝药物者。
1.2　方法　研究组与对照组行硅油取出术前均完善各项检查，包括荧光素眼底血管造影、眼前节照相、眼底照相、裂隙灯检查等，同时使用ETDRS视力表检查患眼最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA），非接触眼压计（Goldmann）测量眼压，间接检眼镜检查眼底情况等。两组行硅油取出术前对患眼给予局部或全身药物控制眼压。对照组术中联合视网膜激光光凝；研究组在对照组基础上，于术前1周行患眼玻璃体内注射雷珠单抗0.05 mL（0.5 mg），并观察虹膜及前房新生血管消退情况。两组均在23 G玻璃体切割系统下行硅油取出术，术中联合全视网膜激光光凝，术中或随访期内若发现前房或玻璃体积血则再次行玻璃体内硅油填充，否则填充玻璃体填充液。
1.3　随访　分别于术后1周、1个月、2个月、3个月随访，完善荧光素眼底血管造影、BCVA、眼压、眼前段照相、眼底照相及黄斑部OCT等检查，测量黄斑部视网膜厚度（central macular thickness，CMT）。研究组随访期内若虹膜新生血管未消退或复发则重复注药，眼压无法控制的NVG患者给予睫状体冷冻等治疗。
1.4　统计学方法　采用 SPSS 19.0 统计软件对试验数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x?±s）表示、行t检验分析，计数资料对比采用χ²检验。
2　结果
2.1　一般资料　两组患者一般资料见表1。由表1可知，研究组与对照组一般资料相比差异均无统计学意义（均为P>0.05）。



2.2　BCVA　两组术前及术后不同时间BCVA见表2。由表2知，对照组术后3个月BCVA为最佳，与术前相比差异无统计学意义（P=0.578）；研究组术后1个月BCVA最佳，与术前相比差异有统计学意义（P=0.010）。研究组、对照组之间的术前BCVA相比差异无统计学意义（P=0.875），术后最好BCVA相比，即研究组术后1个月与对照组术后3个月BCVA相比，差异有统计学意义（P=0.042），研究组术后BCVA优于对照组，但维持时间较短。



2.3　眼压　两组术前及术后不同时间眼压见表3。由表3可知，对照组随访期末眼压升高，但与术前相比差异无统计学意义（P>0.05），研究组随访期末与术前眼压相比差异有统计学意义（P<0.05）。两组术前眼压相比，差异无统计学意义（P=0.687），随访期末眼压相比，差异有统计学意义（P=0.041）。随访期末，研究组新增NVG 3眼（7.5%），对照组新增NVG 10眼（33.3%），两组相比差异有统计学意义（P<0.05）。



2.4　虹膜新生血管　对照组术前及研究组注药前，在裂隙灯下均可见明显的虹膜新生血管。研究组术前玻璃体内注药后，25眼虹膜新生血管完全消退，消退时间为2~7（3.34±1.32）d（图1）；15眼血管明显萎缩变细，但未完全消退，可能与术前虹膜新生血管较为粗大且血管较多，用药时间短有关。随访期间，若发现虹膜新生血管者，对照组均再次行全视网膜激光光凝，研究组均在行全视网膜激光光凝术前先行玻璃体内注射雷珠单抗。至随访期末，对照组虹膜新生血管未消退者10（33.3%）眼，全部进展为NVG；研究组虹膜新生血管未完全消退者4眼（10.0%），其中3眼进展为NVG，1眼眼压正常。



2.5　CMT　两组术前及术后不同时间CMT结果见表4。由表4可知，对照组术前及术后不同时间变化不明显；研究组术后1个月CMT下降显著（P<0.01），术后1~3个月CMT逐渐增加，但术后3个月CMT仍低于术前（P<0.05）。



2.6　并发症　对照组术中前房积血8例，玻璃体积血2例，前房合并玻璃体积血2例；术后出现前房积血2例，玻璃体积血3例。研究组术中未出现前房积血，玻璃体积血3例；术后未发现前房积血患者，玻璃体积血1例。术中、术后积血比例研究组与对照组相比差异均有统计学意（均为P=0.000）。
    此外，对照组发生视网膜裂孔、视网膜脱离、眼前节炎症反应、角膜水肿、瞳孔粘连的例数分别为2例、1例、6例、2例和1例，研究组分别为1例、0例、5例、3例和0例；均经药物治疗后于2周内恢复，未对患者造成严重后果。
3　讨论
    DR是糖尿病的严重并发症之一，DR发展至PDR往往会发生玻璃体积血等并发症，玻璃体切割术是治疗PDR合并玻璃体积血的安全有效的方法，然而临床PDVH并不少见，尤其在伴有虹膜新生血管的DR患者，极易发生前房、玻璃体积血，从而造成患者视力下降，可继发眼压升高、刺激眼内细胞增生从而造成牵拉性视网膜脱离，增加患眼手术次数及手术风险。有文献报道，DR再次玻璃体手术的主要原因是PDVH的产生，其中约有14%患眼最终致盲^［4］。目前DR新生血管的产生机制被认为是糖尿病微血管病变导致视网膜严重缺氧后视网膜内分泌大量的VEGF，VEGF进入玻璃体，部分进一步扩散至前房，从而造成视网膜、虹膜、前房角新生血管生成。现已证实，PDVH往往伴有房水及玻璃体内VEGF的升高，进而促进虹膜、视网膜新生血管形成^［5-6］。KUZMIN等^［7］研究发现，随着DR的发展，患者前房水中VEGF-A的浓度也随之增加，并且其浓度可能有着影响新生血管进一步发展的评估价值。NVG发展过程分为3阶段，1期：虹膜红变期即青光眼前期；2期：开角型青光眼期；3期：闭角型青光眼期。当发展至2期、3期时，降眼压药物已失去良好效果，进而失去最佳治疗时机，治疗棘手，预后差，是PDR玻璃体切割术后造成视力丧失的主要原因^［8］，尽早消除虹膜新生血管对预防NVG的产生尤为重要。抗VEGF药物雷珠单抗是一种重组单克隆抗体，能结合多种VEGF亚型，近年来被证实能有效减少视网膜新生血管的出现进而减少二次PDR的发生率^［9-11］。PDR患者在玻璃体切割术后我们往往选择硅油填充，这是由于硅油有着良好地预防玻璃体积血的作用，在DR玻璃体切割术后硅油填充眼中，我们会发现部分患眼虹膜出现新生血管，针对此类患者行硅油取出术，常规方法是给予局部联合全身药物术前尽可能将眼压控制至最低，即使如此，本研究对照组术中、术后出现前房或玻璃体积血的比例仍高于研究组，术中我们发现玻璃体积血的原因是新生血管的出血。近年来，人们越来越关注抗VEGF药物在预防PDVH中的作用^［12-15］。本研究对比术前是否给予玻璃体内注射雷珠单抗对硅油取出术中及术后并发症发生的影响，从结果可以看出，术前给予雷珠单抗治疗，短时间内能消除绝大部分患眼的虹膜新生血管，减少术中、术后前房出血的机会，大量的前房积血需要及时清除以免发生继发性青光眼，研究组前房出血极少发生，减少了再次手术的几率。
    本研究中我们发现研究组术后1个月视力即较术前明显提高，可能的原因是雷珠单抗消除了DR引起的黄斑水肿，进而提高了术后视力。GARWEG等^［16］报道，糖尿病黄斑水肿是2型糖尿病视力丧失的主要原因^［17］。DR引起的黄斑水肿主要原因为内层血-视网膜屏障破坏，视网膜血管内皮通透性改变，导致液体、炎症介质、脂类从血管渗出，被认为是帕拉细胞和反式细胞传输机制，其中VEGF被认为是导致血管渗漏及黄斑水肿的重要因子^［18］。研究组注药前后对比，从黄斑部OCT结果可以看出，注药后黄斑部水肿明显消退，进而视力有明显提高，对照组则未见明显水肿消退。在随访期内术后最佳矫正视力并非是末次随访视力，因DR患者黄斑水肿在注药后可能反复，当黄斑水肿再次出现后，视力下降。BANDELLO等^［19］报道，在抗VEGF药物治疗DR继发黄斑水肿时，黄斑水肿容易反复，对视力造成影响。雷珠单抗在玻璃体内的半衰期约为7 d^［20］，短期内对患者视力提高有良好疗效，长期效果往往需要多次重复抗VEGF治疗，因此对于黄斑水肿的患者我们常常联合全视网膜激光光凝治疗水肿复发。
    虹膜新生血管的出现往往伴随着眼压升高、青光眼形成，但对于眼压难以控制的NVG，单纯消除虹膜新生血管往往并不能有效控制眼压，治疗相当棘手，消除虹膜新生血管，将其阻断在虹膜红变期，从根本上消除发生NVG的机会则成为预防虹膜NVG的有效方法。本研究中，对照组10眼发展成NVG，20眼在术中或术后联合多次全视网膜激光光凝，虹膜、视网膜新生血管消退或萎缩。全视网膜激光光凝目前认为是有效解除视网膜缺血、缺氧的主要方法，其从根本上减少了VEGF的产生，减少了NVG的发生率^［21-22］。
    PDR玻璃体切割术后硅油填充是治疗严重DR并发症的有效方法，硅油填充眼由硅油占据玻璃体空间，把积血和纤维渗出局限于硅油和视网膜之间的间隙中，可以有效阻止或防止再出血。此外，硅油能持久充填玻璃体，维持眼压，减少或避免由于气体吸收眼压降低导致的视网膜血管破裂再出血。硅油在眼内长时间填充后发生乳化，硅油乳化后需及时将硅油取出，否则容易继发青光眼，对眼内各组织造成不可逆损伤。PDR患者在行硅油取出术中或术后出血原因很多，主要包括：术中硅油取出后失去硅油对视网膜的机械性压迫，术中眼压的变化导致新生血管渗血，术后一过性的低眼压也是造成玻璃体积血的重要因素之一。临床上我们常遇到PDR患者玻璃体切割术后虹膜红变或发生NVG，虹膜大量新生血管往往合并视网膜新生血管，对于此类患者减少新生血管出血是预防术中或术后出血的关键。NAKATAKE等^［23］报道，前房出血是虹膜NVG小梁切除术失败的危险因素，对术后眼压的控制有着重要影响。本研究中研究组术前1周玻璃体内注射雷珠单抗，对视网膜、虹膜新生血管有明显的消除作用，减少术中术后玻璃体、前房积血的产生，短时间内对患者视力有提高作用，但是其远期疗效有待更多的研究。
    本研究结果表明，对伴有虹膜新生血管的DR玻璃体切割术后玻璃体内硅油填充眼行硅油取出术前给予玻璃体内注射雷珠单抗能有效减少虹膜及视网膜新生血管的产生，预防术中、术后玻璃体及前房积血，减少患者接受玻璃体手术的次数，减少因出血导致的各种并发症的发生，尤其减少NVG的发生，但是对长期患眼的疗效有待进一步研究。