《眼科新进展》 2023年4期
308-312
出版日期：2023-04-05
ISSN:1003-5141
CN:41-1105/R
基于倾向性评分逆概率加权法的脉络膜黑色素瘤患者疗效评价研究
黑色素瘤是一种恶性且具侵袭性的癌症，这种癌症起源于黑色素细胞，可能迅速生长并转移。黑色素瘤主要发生在皮肤，但也可以在眼睛中发现［1］。葡萄膜黑色素瘤是白种人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤，占所有病例的70%，其中90%的病例发生在脉络膜，50%的患者死于转移性疾病，通常为肝脏转移［2-6］。脉络膜黑色素瘤主要有视力下降、眼睛疼痛等临床表现［3］。它的治疗方法在过去几年有了很大的发展。传统的治疗方法是手术进行眼球摘除，但是关于眼球摘除术的效果还存在诸多争议。现在有多种治疗方法选择，包括常规手术和各种放射治疗技术，如放射治疗包括近距离放射治疗、质子束和立体定向放射治疗等［2,4,7］。
由于病例采集困难等原因，有关脉络膜黑色素瘤患者治疗方式与预后的评价研究相对较少，对其分析不够确切。鉴于此，本研究基于SEER数据库（http://seer.cacer.gov/)［8］中的临床数据，评估脉络膜黑色素瘤患者手术和放射治疗的生存优势，并分析与该病预后相关的临床病理因素。为进一步评价不同放射治疗类型的治疗效果，本研究对接受放射治疗的患者根据他们接受的放射治疗类型进一步分为3个亚组：光束辐射（BR）、放射性植入物（RI）和放射性同位素（RIT）三个治疗组，评估及比较了接受不同放射治疗治疗患者的生存获益。此外，为了纠正选择偏差和其他潜在的混杂因素，本研究采用倾向性评分逆概率加权法（IPTW）对基线资料进行平衡校正［9-10］。以上研究可为临床上评估脉络膜黑色素瘤患者病情和制定治疗决策提供帮助。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究资料来源于美国SEER的肿瘤患者数据库，依据ICD-10（恶性肿瘤分类标准）查询脉络膜（C693）和ICD-O-3（国际肿瘤疾病分类，第3版）形态学代码查询恶性黑色素瘤（8720-3），下载获取临床信息完整的5547例患者数据进行回顾性分析。患者的基线资料包括种族、性别、多灶性、是否为首要恶性肿瘤、婚姻状态、从诊断到治疗的时间、年龄、眼别、诊断确认、放射治疗方法、治疗方式、生存时间、生存状态等。依据患者治疗方法不同分为放射治疗组和手术放射治疗组；依据放射治疗方式的不同将放射治疗组患者分为BR组、RI组、RIT组三个亚组。
1.2 统计学处理 采用R软件和SPSS 26软件行统计学处理。计数资料用频数与百分比描述；基线资料的差异性采用IPTW法消除；生存资料采用Kaplan-Meier生存曲线描述，各组生存率差异采用Log-rank检验比较；患者预后影响因素分析采用Cox回归模型分析。本研究中的检验水准:α=0.05。
2 结果
2.1 患者的一般基线资料比较 本研究纳入的5547例患者中，接受放射治疗的患者4422例，接受手术+放射治疗联合治疗的患者1125例，在接受放射治疗的4422例患者中，放射束照射组1155例，放射性植入物组2608例，放射性同位素组659例。男性患者2872例（51.8%），女性患者2675例（48.2%）。在IPTW加权前，两组患者的婚姻状态、诊断确认方式、性别、从诊断到治疗历经的时间等分布差异具有统计学意义（P<0.05）；但经IPTW加权后，两组患者各基线特征资料差异均无统计学意义（P>0.05），所有基线资料均达到平衡（表1和图1）。
2.2 两组患者加权前、后预后情况比较 对两治疗组患者加权前后的生存曲线进行对比分析，结果见图2和图3。IPTW前后，放射治疗组患者的预后均高于手术联合放射治疗组；log-rank检验结果表明，加权前后两组生存曲线间差异均有统计学意义（P<0.000 1）。生存率分析结果（表2）显示，倾向性评分IPTW前，放射治疗组患者的1年、3年与5年的生存率分别为99.1%、93.1%和87.6%；手术联合放射治疗组患者的1年、3年与5年的生存率分别为96.4%、80.9%和70.7%；IPTW后，放射治疗组患者的1年、3年与5年的生存率分别为99.1%、92.8%和87.0%；手术联合放射治疗组患者的1年、3年与5年的生存率分别为97.0%、85.4%和77.3%。
2.3 IPTW法后患者生存影响因素分析 本研究在控制了种族、性别、多灶性、是否为首要恶性肿瘤、婚姻状态、从诊断到治疗的时间、年龄、眼别、诊断确认、放射治疗方法等变量的影响后，对两组的死亡风险进行了对比分析。与放射治疗组患者相比，手术联合放射治疗组患者的特异性死亡风险为HR=4.385（95%CI=3.542~5.428）；与年龄<50岁组患者相比，50~<60岁组、60~<70岁组、70~<80岁组、≥80岁组患者的特异性死亡风险分别为HR=3.083（95%CI=0.825~4.238）、HR=4.045（95%CI=2.955~5.532）、HR=4.512（95%CI=3.115~6.529）、HR=6.877（95%CI=4.151~11.398）；与恶性肿瘤数为1个组患者相比，肿瘤数为2个组和>2个组的特异性死亡风险分别为HR=0.698（95%CI=0.449~2.944）、HR=0.538（95%CI=0.317~0.913）；从诊断到治疗的时间超过1个月的患者的风险比为 2.732~4.154（表3）。
2.4 三种不同放射治疗方式组患者生存率的亚组分析 本研究对接受三种不同放射治疗方式患者IPTW前后的生存率进行了对比分析，分析结果见图4和图5。IPTW前后BR、RI和RIT三组患者生存曲线间差异无统计学意义(P=0.790)。对三组患者治疗后1年、3年和5年生存率进行分析，结果显示，IPTW前，RI组和RIT组患者的生存率略高于BR组，IPTW后，BR、RI和RIT三组患者的生存率均有增高趋势（表4）。
3 讨论
脉络膜黑色素瘤是成年人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤之一［10］。许多研究表明，脉络膜黑色素瘤主要的治疗方法有放射治疗、化学治疗、手术、手术联合放射治疗等，其中放射治疗方法自从20世纪80年代后期，作为主要治疗手段的使用急剧增加。本研究基于SEER数据库，对放射治疗和手术联合放射治疗两种方式在治疗脉络膜黑色素瘤的疗效进行评价研究，以期对脉络膜黑色素瘤患者的临床决策提供参考。由于SEER数据库整体数据较为丰富，数据跨度时间较长，且有部分数据缺失，因此本研究着重选择种族、性别、多灶性、是否为首要恶性肿瘤、婚姻状态、从诊断到治疗的时间、年龄、眼别、诊断确认、治疗方法以及随访信息完整的患者以提高最终结论的准确性。
本研究经IPTW法计算倾向性评分，使变量达到事后随机化。经log-rank检验后结果显示，放射治疗组患者预后优于手术联合放射治疗组脉络膜黑色素瘤患者，与Chang等［11］及Hamza等［2］的研究结果一致。目前RIT敷贴是治疗脉络膜黑色素瘤最有效和应用最广泛的放射治疗治疗手段。自1930年首次报道使用氡辐射治疗脉络膜黑色素瘤以来，不同的RIT已被用作治疗脉络膜黑色素瘤的近距离放射治疗源，如钴-60(60Co)、碘-125(125I)、钌-106(106Ru)、铱-192(192Ir)、钯-103(103PD)和锶-90(90Sr)等［12-13］。另外，放射性巩膜敷贴治疗目前受到国内广大临床专家的青睐。该治疗方法是将放射源置入眼内肿瘤相应的巩膜表面进行局部放射治疗，主要适用于肿瘤直径小于16.0 mm，高度为2.5~10.0 mm的患者。其优点是将照射剂量完全集中于肿物处，减少了外放射较大剂量对眼及全身的影响，可保存部分患眼的视力，对于所选择接受治疗的病例肿瘤的控制率可高达92.8%［14-15］。然而，我们也应该警惕近距离放射治疗所给患者带来的一些副作用，比如新生血管性青光眼和渗出性视网膜脱离的发生等［2］。
多因素Cox回归分析结果显示，年龄、多灶性、诊断到治疗历经时间和治疗方式是影响脉络膜黑色素瘤预后的主要因素。其中，高龄为脉络膜黑色素瘤死亡的危险因素，本研究结果显示，50岁以上患者的死亡风险是低于50岁患者的3.083~6.877倍，该研究结果与其他研究结果一致［16-18］。有关多灶性对脉络膜黑色素瘤预后的影响，本研究结果显示，与原发病灶只有一种恶性肿瘤的患者相比，具有两种以上的恶性肿瘤患者风险比为0.538（P<0.05），提示多灶肿瘤为影响脉络膜黑色素瘤患者预后的保护因素。该研究结论与其他研究结论不同［19］。Fallon等［19］报告了1例3灶性脉络膜黑色素瘤（3个独立的肿瘤）的患者，患者从小就因眼皮黑色素细胞增多症而接受随访。就诊时，没有罹患脉络膜黑色素瘤，但后期患者出现广泛的肝和骨转移，随后死亡。该结果进一步提示，有关多灶肿瘤对脉络膜黑色素瘤患者预后的影响值得进一步深入探讨分析。另外，本研究结果显示，从诊断到治疗历经的时间也是影响脉络膜黑色素瘤预后的风险因素，从诊断到治疗历经的时间越长，患者发生死亡的风险比越高。该研究结果提示，早发现、早诊断、早治疗对于脉络膜黑色素瘤患者的预后具有重要意义。
综上所述，本研究可以得出以下两个结论：放射治疗的长期疗效优于手术联合放射治疗；年龄、单病灶、诊断到治疗的时间和治疗方式可增加脉络膜黑色素瘤患者死亡的风险，是影响脉络膜黑色素瘤患者预后的独立影响因素。
本研究也存在一定的局限性：本研究基于SEER公共数据库进行数据分析时，有些重要的影响因素在SEER数据库中并无记录，如眼外扩散、上皮细胞形态等［18］，因此，后期仍需病例资料更为齐全的数据对研究进行优化。许多研究表明，肿瘤大小是影响脉络膜黑色素瘤患者预后的重要因素［20-21］，然而SEER数据库对于肿瘤大小的说明不清楚，且很多数据缺失，因此为避免产生逻辑错误，本研究在纳入变量过程中未考虑肿瘤大小的影响，后期在条件允许的情况下，可对肿瘤大小进行深入探讨分析。本研究未进行外部验证，后续需要大样本队列数据进行进一步验证。