《眼科新进展》  2023年3期 249-252   出版日期：2023-03-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
玻璃体切割术后糖尿病黄斑水肿治疗新进展


糖尿病黄斑水肿(DME)是指黄斑中心凹一个视盘直径内的视网膜增厚，是糖尿病视网膜病变（DR）患者视力损害的最常见原因［1-2］。玻璃体切割术(PPV)常常用于治疗DR的并发症，如玻璃体积血，牵拉性视网膜脱离和黄斑前出血等［3］。PPV通过解除黄斑牵拉，清除玻璃体内炎症因子，并增加视网膜供氧，一定程度上降低了DME患者的视网膜厚度。但是，有研究显示，PPV术后3个月仍有10.9%的患者复发DME［4］。经PPV术后，患者玻璃体内药物清除率增高，药物半衰期缩短，进而影响到治疗效果，后续治疗方案与常规DME的治疗方案相比发生改变［5］。除了长期控制血糖、血压、血脂来预防DME进一步恶化外，目前还可用于治疗PPV术后DME的方法包括抗血管内皮生长因子（VEGF）药物，糖皮质激素和阈值下微脉冲激光等。现就PPV术后DME治疗的研究现状和进展进行综述。
1　抗VEGF药物
抗VEGF药物玻璃体内注射的常用方案包括3+按需注射（PRN)和5+PRN，但是标准治疗方案尚不明确。Cakir等［6］研究显示，在1年的随访时间内两种方案均能有效改善DME患者视力和黄斑中心凹视网膜厚度，但在药物注射次数方面，3+PRN方案更少，5+PRN方案可能更适用于对3+PRN方案反应不理想的患者。对于PPV术后的DME患者，考虑到手术的炎症反应，绝大多数学者在PPV术后3个月开始使用3+PRN方案进行治疗［7-11］。有研究比较了PPV术后与未行PPV的DME患者抗VEGF药物的治疗效果，结果发现，未行PPV的DME患者对抗VEGF药物反应更快，且视力和黄斑中心凹视网膜厚度改善更大［7-9］。有研究显示，对PPV术后早期使用抗VEGF药物可以使治疗效果持续3个月［10-11］，这可能是由于PPV能有效清除VEGF，使得术后短期内的抗VEGF药物可以达到足够的浓度。但是，也有研究显示，对PPV术后患者每个月进行3次抗VEGF药物治疗，随访6个月，患者视力和黄斑中心凹视网膜厚度均无改善［12］。DME是由于全身长期的高血糖状态损伤视网膜毛细血管，破坏血-视网膜屏障导致液体渗漏黄斑区， PPV术后DME的局部用药不仅受到玻璃体的影响，而且受到全身系统因素影响，因此，局部用药的同时更要注重全身系统因素的控制。
目前，已有3种抗VEGF药物被证实可有效治疗PPV术后的DME，分别为阿柏西普、贝伐单抗和雷珠单抗［11，13-15］。Türkseven等［16］研究比较了雷珠单抗和阿柏西普玻璃体内注射对PPV术后DME的疗效差异，结果发现，两种药物在改善患者视力和黄斑中心凹厚度方面无明显差异，而在注射次数上，阿柏西普组患者的注射次数明显少于雷珠单抗。相似的结论在动物实验中也得到了验证，Niwa等［17］研究显示，在PPV术后的猕猴眼中，阿柏西普和雷珠单抗的半衰期均减少，而阿柏西普抑制VEGF的时间更长。这可能是药物的作用靶向有差异导致的，雷珠单抗是作用于VEGF-A的重组人源化单克隆抗体片段，贝伐单抗是作用于VEGF-A的全长重组人源化单克隆抗体，阿柏西普是作用于VEGF-A,VEGF-B和胎盘生长因子的重组融合蛋白。通过动物实验发现，PPV术后，兔眼中小分子量药物的清除率通常更高［18-19］，而阿柏西普不同于贝伐单抗与雷珠单抗，其本质是大分子的融合蛋白类，因此，阿柏西普的清除率可能较低，药效优于其他两种药物。同样，不同抗VEGF药物的分子结构和作用机制的差异为切换使用不同药物治疗DME提供了理论基础。
2　糖皮质激素
尽管抗VEGF药物是大多数DME的首选治疗，但是除VEGF外，白细胞介素和细胞内黏附分子等炎症因子在DME的进展中也发挥着重要作用［20］。糖皮质激素可以有效抑制炎症因子并且一定程度上抑制VEGF产生［21］。曲安奈德，地塞米松和氟轻松玻璃体内植入剂是目前常用于治疗DME的糖皮质激素。
2.1　曲安奈德　曲安奈德多通过玻璃体内注射的方式治疗PPV后DME。Pak等［22］研究发现，曲安奈德玻璃体内注射治疗PPV术后与未行PPV的DME患者均有效，在PPV术后的患眼中曲安奈德起效更早，但药物衰退也更快。Watanabe等［23］研究显示，曲安奈德经玻璃体内注射可以持续改善PPV术后DME患者黄斑中心凹视网膜厚度长达4个月，与抗VEGF药物相比，经玻璃体内注射曲安奈德可持续改善患者视力和黄斑中心凹视网膜厚度的时间更长，可能更适用于PPV术后的DME。Shimonagano等［24］发现，PPV术后DME患者玻璃体内注射曲安奈德与不注射药物相比，术后1个月患者黄斑中心凹视网膜厚度显著减少，但是注射曲安奈德后12个月患者黄斑中心凹厚度较对照组明显增加，这可能是药物停药的反弹效应导致的，皮质类固醇抗炎作用的同时可上调炎症细胞因子受体表达。Hong等［25］研究证实，短期使用皮质类固醇可暂时抑制辐射诱导的小鼠肺组织炎症因子的表达，但炎症因子，如白细胞介素1和肿瘤坏死因子-α在治疗24 h后水平均升高，但停药后均有反弹效应，因此，对于糖皮质激素类药物的使用仍需慎重。Marashi等［26］通过脉络膜上腔注射曲安奈德治疗PPV术后DME，结果发现，患者视力和黄斑中心凹视网膜厚度均有明显改善，而且随访8周未发现并发症出现。还有部分研究通过Tenon囊下注射曲安奈德治疗PPV术后DME也可以有效改善患者视力和黄斑中心凹视网膜厚度［27-28］，但是曲安奈德在不同给药途径下的疗效差异仍需进一步验证。
2.2　地塞米松缓释剂　地塞米松在眼内的半衰期仅有5.5 h，因此，地塞米松缓释剂便应运而生。地塞米松缓释剂在眼内可以长期多次释放药物，很好的解决了PPV术后药物清除率增加导致的眼内药物有效浓度不足的问题。一些研究发现，地塞米松缓释剂对PPV术后与未行PPV的DME患者的治疗效果并无明显差异［29-31］。Boyer等［32］发现，地塞米松缓释剂在PPV术后患眼中8周时达到最优效果，Shah等［33］进一步研究发现，药效的持续时间可以达到3个月，zdemir等［34］研究发现，药物再次治疗时间可以延伸至6个月。Altun等［35］发现，地塞米松缓释剂在PPV术后DME患眼可以使黄斑中心凹下脉络膜厚度变薄，黄斑中心凹下脉络膜厚度的变化可能会成为治疗效果的重要生物标志物。脉络膜的改变可能是缺氧后代偿功能所致，地塞米松缓释剂通过消退促炎细胞因子和血管扩张因子来防止黄斑中心凹下脉络膜厚度变厚，以达到预防DME复发的效果［36］。Franzolin等［37］发现，经地塞米松缓释剂治疗后，PPV术后DME复发时间（6.5个月）与未行PPV的DME的复发时间（3.4个月）相比大大延长。Wang等［38］比较了雷珠单抗和地塞米松缓释剂治疗PPV术后DME的疗效，雷珠单抗采用3+PRN方案，地塞米松缓释剂每3至4个月注射一次，结果发现，6个月后地塞米松缓释剂治疗组的患者视力和黄斑中心凹视网膜厚度的改善程度均优于雷珠单抗组。Shah等［33］对既往抗VEGF药物治疗后的复发性PPV术后DME进行了地塞米松缓释剂治疗，持续3个月，结果发现，患者视力和黄斑中心凹视网膜厚度均得到改善。地塞米松缓释剂在药物持续时间方面优于抗VEGF药物，但是地塞米松缓释剂同样具有加快白内障进展并易引起眼压升高等风险，这些均限制了其在临床上的使用，因此，地塞米松缓释剂仍作为治疗DME的备选方案。
2.3　氟轻松玻璃体内植入剂　氟轻松玻璃体内植入剂在玻璃体内每天可以释放0.2 μg氟轻松。有研究显示，药物持续时间可以持续达到36个月［39］。已有临床试验证明，氟轻松玻璃体内植入剂的治疗效果在PPV术后DME患眼中持续稳定［40-41］。Coelho等［42］比较了氟轻松玻璃体内植入剂和地塞米松缓释剂治疗PPV后DME的效果发现，前者长期效果更好，且对后者治疗无效的患眼持续有效。
3　阈值下微脉冲激光
阈值下微脉冲激光在一段时间内持续刺激周围组织，不出现可见的视网膜损害，避免了传统的阈值以上激光治疗的灼伤效应［43］。阈值下微脉冲激光主要作用于视网膜色素上皮层和血-视网膜外屏障。此外，还有研究发现，阈值下微脉冲激光可以抑制视网膜神经胶质细胞分泌炎症因子进而治疗DME［44-45］。Bonfiglio等［46］对PPV术后6个月持续性DME行阈值下微脉冲激光治疗，结果发现，阈值下微脉冲激光可以有效改善患者视力和黄斑中心凹视网膜厚度，并且与未经激光治疗者相比，患者浅层毛细血管丛血管密度和深层毛细血管丛血管密度均明显增加，黄斑中心凹无血管区面积减少。阈值下微脉冲激光与眼内药物注射的联合治疗可能会在未来成为PPV术后DME的重要治疗措施，阈值下微脉冲激光可能有助于减少眼内药物注射的次数。
4　其他
除以上主要疗法外，还有研究使用组织型纤溶酶原激活剂玻璃体内注射治疗PPV术后DME，但是仅为病例报告且随访时间不足［47］。PPV术后药物清除率的增加意味着更频繁的眼内药物注射次数以及感染风险和经济负担的增加，糖皮质激素的缓释系统可能是治疗的优选方案，但是，激素的并发症仍然是不可忽视的问题，抗VEGF药物与缓释系统的结合在PPV术后患眼的应用令人期待。硅油因其化学惰性和高透光度常应用于DR患者，但是目前关于硅油眼DME的治疗通常在取出眼内硅油3个月后开始实施［8,16］，部分患者无法得到早期的治疗。Xu等［48］研究显示，在兔的硅油眼中，贝伐单抗在眼内组织的分布变缓，但是药物半衰期与玻璃体内注射后的正常眼相似。PPV破坏了眼前、后节之间的屏障，使平衡盐溶液为替代物的患眼中氧气、VEGF和药物等均加快运输，而硅油眼中的硅油重建了这一屏障，因此，药物半衰期变化较小，同时，硅油是一种黏度比玻璃体和平衡盐溶液更高的液体，药物的扩散可能变得更加缓慢。Yao等［49］比较了PPV联合硅油填充术术中患者视网膜下注射抗VEGF药物和术后玻璃体内注射的疗效差异，随访1个月后发现，经视网膜下注射的房水药物浓度和药物持续时间均明显优于玻璃体内注射的方式。目前，仍需进一步关于硅油眼DME的临床研究，术中视网膜下注射药物或可成为治疗硅油眼DME的一种有效方式。
5　小结
综上所述，DME具有反复性和难治性的特点，PPV术后眼内的药物疗效和半衰期均可能发生变化。目前抗VEGF药物仍然是针对PPV术后DME患者的一线用药，但是药物持续时间不足导致眼内注射频率的增加，从而加大了患者的感染风险和经济负担。糖皮质激素缓释系统作用时间长，但激素长期作用的并发症不容小觑。阈值下微脉冲激光与玻璃体内药物注射术的联合应用或许可以减少药物的使用频率，使更多PPV术后DME患者受益。未来的研究旨在进一步探究针对PPV术后DME患者更好疗效的治疗方案以提高患者的生活质量。