《眼科新进展》 2023年1期
30-34
出版日期：2023-01-05
ISSN:1003-5141
CN:41-1105/R
抗VEGF治疗对不同类型DME患者黄斑中心凹无血管区的影响
糖尿病性黄斑水肿(DME)可出现于糖尿病视网膜病变(DR)的任一阶段，严重影响患者视力［1］。玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(VEGF）药物成为近年来治疗DME的一线治疗手段，临床研究显示［2］，其在减轻黄斑水肿和改善视力方面疗效显著。但抗VEGF药物在减少血管渗漏的同时是否会加重黄斑缺血状况目前尚未完全明确。黄斑中心凹无血管区(FAZ）形态和大小的改变对黄斑区血流供应具有重要影响，被称为黄斑缺血的影像学标志物，对视网膜血管性疾病诊治具有重要意义［3］。OCTA是近年来出现的一种快速无创视网膜血管成像技术，不仅可以对黄斑区血管分布进行分层展示，还可对FAZ结构变化进行量化评估［4］。本研究通过对比分析弥漫增厚型DME(DRT-DME)和黄斑囊样水肿型DME(CME-DME)患者治疗前后的黄斑FAZ结构变化来探讨抗VEGF药物是否能够加重黄斑缺血，为影像学上不同形态DME的后续治疗及预后判断提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析。收集2019年10月至2021年10月来我院就诊的经3+PRN抗VEGF治疗的51例（62眼）DME患者的临床及影像资料。纳入标准：(1)年龄>18岁，均为Ⅱ型糖尿病患者，在整个随访期间空腹血糖<7.0×10-3 mol·L-1、餐后血糖<9.0×10-3 mol·L-1；(2)血压<150/90 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)；(3)通过FFA检查确诊为新发的有临床意义的DME，OCT测量距离黄斑中心1 mm内平均视网膜厚度>300 μm［5］；(4)最佳矫正视力（BCVA）≥0.06，屈光不正≤±6 D，非接触眼压计测量眼压<21 mmHg。排除标准：(1)全身情况差，如伴有严重的心、肝、肾功能不全等；(2)既往有眼部外伤史、半年内白内障手术史、任何眼底疾病治疗史包括视网膜光凝术和玻璃体内注药术等；(3)伴随其他任何造成不能获得清晰眼底图像质量的眼部疾病；(4)存在除DR相关黄斑水肿以外的任何眼底疾病；(5)活动性眼部炎症疾病；(6)OCTA图像扫描质量≤5/10及依从性差或失访的患者。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。
1.2 分组 共纳入51例（62眼）DME患者的临床资料，根据黄斑水肿类型分为DRT-DME组30例(36眼)和CME-DME组21例(26眼)。DRT-DME组患者的OCT表现为视网膜弥漫性增厚、视网膜层间反射信号降低，视网膜如海绵状外观；CME-DME组患者的OCT表现为黄斑区高反射间隔，低反射囊腔呈蜂窝状或囊状外观。
1.3 治疗方法 所有患者于术前3 d使用5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次。术前冲洗泪道，常规消毒铺巾，爱尔凯因滴眼液实施眼表麻醉后聚维酮碘冲洗结膜囊消毒；术中固定眼球距角膜缘4 mm处经睫状体平坦部垂直于巩膜进针，向玻璃体内注入雷珠单抗0.5 mg；术后检查患者眼前手动视力存在、指测眼压正常后包眼。所有患者均完成连续3次(每个月1次，共3个月)抗VEGF药物注射。每次注射后均给予5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，共3 d。完成3+PRN注射后患者仍需每个月复诊，至少继续随访3个月。若随访期间黄斑中心1 mm内平均视网膜厚度>300 μm，则再次注药。所有抗VEGF治疗均由经验丰富的医师施行。
1.4 观察指标 患者于首次注药前（1个月内）、首次注药后3个月及6个月时均行眼科常规检查，包括眼压、BCVA、裂隙灯眼前节检查和散瞳后眼底观察。BCVA应用国际标准对数视力表测定，结果转化为logMAR［6］便于统计分析。OCTA设备(Avanti RTVue XR，美国Optovue公司)开启自带的图像追踪功能，确保每次均在相同位置测量黄斑中心凹视网膜厚度（CRT）。分别采集距黄斑中心凹1 mm处4个位置(0°、45°、90°、135°)的CRT，并计算平均(avg) CRT。以黄斑中心凹为中心，采用3.0 mm×3.0 mm扫描模式采集所有的眼底血流图像。FAZ位于内界膜（ILM）到外丛状层（OPL）下10 μm(包括视网膜浅层和深层毛细血管网)。数据采集时点击FAZ区域，FAZ边界自动显现，若FAZ旁血管拱环结构破坏严重时需手动调整，最后OCTA自动计算出FAZ面积、FD和AI等指标的数值。由操作熟练的眼科技师完成所有患者的OCTA检查，排除测量原因导致的结果偏倚。
1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，年龄、糖尿病病程、视力、眼压以及OCTA各项参数等符合正态分布，以x?±s表示，两组患者间指标比较采用独立样本t检验，同一组内治疗前后指标比较采用配对样本t检验；注射针数(3~6针)属于非正态分布数据，以中位数(四分位间距)的形式表示，通过Wilcoxon符号秩和检验进行两组间比较；性别、眼别和病程分期以频数和构成比的形式描述，采用卡方检验。CME-DME组患者治疗前后OCTA指标差值（△=治疗前-治疗后6个月）之间的相关性采用Spearman相关性分析。检验水准：α=0.05。
2 结果
2.1 两组患者基本资料比较 两组患者年龄、性别、眼别、病程、DR分期、治疗前后眼压和注射针数之间差异均无统计学意义(均为P>0.05)(见表1)。
2.2 两组患者治疗前后CRT和BCVA的变化 两组患者治疗后3个月、治疗后6个月各方位CRT和BCVA(logMAR)均较治疗前下降(均为 P<0.05) (见表2，图1)，即两组患者治疗后3个月、治疗后6个月分别与治疗前相比，黄斑水肿程度均改善，BCVA均提高；而两组患者治疗后6个月和治疗后3个月相比，各方位CRT和BCVA的差异均无统计学意义(均为P>0.05)。
2.3 两组患者治疗前后FAZ面积、FD和AI的变化 CME-DME组患者治疗后3个月、治疗后6个月与治疗前相比，FAZ面积、AI均减小，FD均增加（均为P<0.05）；而DRT-DME组患者治疗后3个月、治疗后6个月与治疗前相比，FAZ面积、AI和FD差异均无统计学意义(均为P>0.05)；两组患者治疗后6个月与治疗后3个月相比，FAZ面积、AI和FD差异均无统计学意义(均为P>0.05) (见图1)。
CME-DME组患者治疗前黄斑囊样水肿，FAZ呈横椭圆形；治疗后6个月黄斑水肿程度减轻，FAZ呈近圆形，可见治疗后6个月FAZ面积较治疗前减小，形态更规则(见图2)。DRT-DME组患者治疗前黄斑弥漫性水肿，FAZ呈竖椭圆形；治疗后6个月黄斑水肿有所好转，FAZ仍呈竖椭圆形，即治疗前后FAZ面积及形态均未见明显改变(见图2)。
2.4 CME-DME组患者治疗前后各指标差值的相关性分析 Spearman相关性分析结果显示，CME-DME组患者△FAZ面积与△AI呈正相关(r=0.45，P=0.02)，与△FD呈负相关(r=-0.56，P<0.01)；△FD与△AI呈负相关(r=-0.68，P<0.01)；△CRT与△FAZ面积(r=0.45，P=0.02)、△AI(r=0.46，P=0.02)均呈正相关，与△FD呈负相关(r=-0.62，P<0.01)(见图3)。
3.1 黄斑FAZ相关指标在DR和DME中的临床意义 视网膜水肿的部位及类型不同所产生的影响可能不同，但当累及黄斑区时，视功能均明显受损。黄斑中心凹底部为内核层以外的视网膜，此处视网膜最薄，只有色素上皮细胞和视锥细胞，是视觉最敏锐的区域，血供主要依靠脉络膜毛细血管的渗透扩散。近年来出现的OCTA可以实现视网膜血管分层成像并能定量分析黄斑区的血流指数，较FFA而言，具有无创、简单、便捷和图像分辨率高等优点［7］。根据OCTA影像，黄斑中心凹周围被视网膜微血管系统环状包绕形成一个拱环结构，生理状态下近似圆形，直径500~600 μm，该处无毛细血管的区域即FAZ［8］。FD为围绕FAZ的300 μm范围内环状视网膜血管网的血流密度，AI为FAZ血管环周长与等面积时标准圆周长的比值，更高的AI通常与更差的视网膜循环状态相关,可用于评估FAZ旁血管拱环结构的破坏程度［9］。因此，FAZ相关指标一直被广大研究者所关注，可用于评估早期黄斑缺血状态。抗VEGF药物可有效减轻血管渗漏，促进视网膜下积液消退，但目前关于抗VEGF治疗是否能够影响黄斑区血流灌注，从而导致黄斑缺血加重等情况仍存在争议。基于此，本研究通过对两种常见类型的DME患者治疗前后FAZ相关指标的变化进行分析并探究其临床意义。
对DR患者FAZ定性分析研究显示，随着黄斑缺血时间的延长，FAZ 周围血管会逐渐出现毛细血管重塑、血管移位、血管消失等改变，导致FD下降，FAZ面积扩大和AI变大。因此，FAZ的状态反映了黄斑中心凹区域视网膜微循环的状况［10］。有研究表明，轻度DR患者FAZ旁视网膜静脉血流速度较正常人明显减慢［11］。与健康人相比，DR患者FAZ旁血管密度显著降低，FAZ面积明显扩大，并伴随FAZ周围血管弓的不完整，即AI变大［12］。Hwang等［13］发现，合并DME的DR患者较无DME的DR患者和健康人的FAZ面积更大、FAZ旁毛细血管血流速度更慢。因此，早期DR患者黄斑区微血流已发生改变，DR病程的进展使得黄斑区血流灌注不断降低，同时黄斑水肿又进一步加剧黄斑缺血的程度，导致FAZ旁毛细血管血流速度下降、甚至血管闭塞，最终出现血管密度下降和FAZ结构的破坏［14］。
3.2 DRT-DME、CME-DME患者抗VEGF治疗前后FAZ相关指标的变化 目前抗VEGF治疗已是DME的首选治疗方案，该治疗是否会对FAZ结构产生影响呢？本研究结果发现，与治疗前相比，两组患者经抗VEGF治疗后，其黄斑水肿程度减轻，视力得到提高，且CME-DME组患者抗VEGF治疗后较治疗前出现FAZ面积、AI均减小，FD增加，而DRT-DME组患者FAZ面积、FD和AI在治疗前后均未发生明显改变。Chui等［15］研究结果表明，黄斑中心凹处视网膜越厚，FAZ面积越大，血管密度越低。本研究中，CME-DME组患者ΔCRT与ΔFAZ面积、ΔAI均呈正相关，与ΔFD呈负相关，两者研究结果相符。另外，ΔFAZ面积与ΔAI呈正相关，ΔFD与ΔFAZ面积、ΔAI均呈负相关，即FAZ面积越大，FD越低，AI越大，相对应的黄斑缺血状况越严重。FAZ周围毛细血管血流速度与视网膜厚度呈负相关，提示黄斑水肿导致黄斑区视网膜增厚时，此区域的视网膜微血管处于低灌注状态，而及时抗VEGF治疗有利于视网膜下积液的吸收，FAZ大小和形态也趋于复原［16］。研究结果还提示，两种类型的DME患者抗VEGF治疗后对FAZ结构的影响不同，CME-DME组患者治疗后FAZ相关指标明显好转，而DRT-DME组基本无变化；但两组患者经抗VEGF治疗后均未加重其黄斑缺血程度，且CME-DME组患者抗VEGF治疗能正向促进黄斑区的血流灌注，药物疗效反应更佳。
3.3 DRT-DME、CME-DME患者抗VEGF治疗疗效不同的原因探索 本研究结果表明，抗VEGF治疗对DME患者FAZ结构的影响与黄斑水肿的类型有关。以往文献提出，DME早期以弥漫性增厚为主，在进展过程中逐渐形成视网膜内层积液并向黄斑区汇集，继而出现囊样型的DME［17］。因此，就疾病病程而言，DRT-DME可能处于相对早期或病情处于相对较轻的状态，黄斑区微血管并未出现明显的缺血现象。而CME-DME可能存在中心凹周围微血管受囊腔“推挤”等情况，导致FAZ面积扩大和形态不规则等改变，使黄斑区单位面积内的血管密度和血流速度均下调；当抗VEGF治疗后，其黄斑区的囊样水肿消退，FAZ的大小和形态逐步复原。因此，我们推测，对于在一段时间内发生CME-DME患者，黄斑中心凹拱环的扩大所致的FAZ相关指标的改变可能仅仅是位于黄斑中心凹区视网膜隆起的机械作用所致。
综上，本研究结果表明，两种常见影像类型DME经抗VEGF治疗后，CME-DME患者FAZ结构的破坏在抗VEGF治疗后能得到一定程度的修复，抗VEGF治疗的疗效满意；而DRT-DME患者在抗VEGF治疗后无明显FAZ相关指标改善；两种类型的DME抗VEGF治疗均不会导致黄斑区微循环血流量的进一步减少，对DME患者抗VEGF治疗的预后评估和预判具有指导意义。此外，本研究存在一定的局限性，包括样本量较少，仅对DME患者经抗VEGF治疗后一系列FAZ相关指标变化随访了半年，尚不足以论证更长随访时间抗VEGF治疗对黄斑区微血流的影响；经典黄斑水肿的类型还包括合并浆液性神经上皮脱离型的DME，由于样本收集过程中所占比例过少未予以考虑。将来还需大样本量、长期、更全面的分组及纳入更多OCTA参数的深入研究以探寻抗VEGF治疗对视网膜微循环的影响。