《眼科新进展》  2022年3期 169-178   出版日期：2022-03-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
干性年龄相关性黄斑变性发病机制及治疗


年龄相关性黄斑变性（AMD）是一类与年龄密切相关的黄斑区视网膜及脉络膜退行性改变的眼底疾病，是导致全球老年人不可逆性盲最主要的原因之一［1］，多发于50岁以上的人群。据世界卫生组织（WHO）统计，全球约有13亿人视力受到不同程度的损伤，其中AMD是全球第三位导致患者视力受损的原因［2］。目前全球AMD患病率约３%，预计到2040年全球将近2.88亿人患有AMD［3-4］。有报道显示，中国AMD患者已超过4000万［1］，这给患者个人、家庭及社会都带来了沉重的经济负担。AMD在临床上分为萎缩型（干性）和渗出型（湿性）两种类型，其中干性AMD占85%~90%［5］，当前仍缺乏有效的治疗措施。深入探索AMD的发病机制并寻找其有效的治疗措施将对了解并治疗AMD具有重要意义。本文主要针对干性AMD的病理特征、发病机制和治疗方法等进行述评，并对未来治疗前景进行展望。
1　AMD的临床分型、分期及病理特征
临床上，根据病变性质将AMD分为萎缩型（干性）和渗出型（湿性）两种类型；根据病情进展，AMD分为早期、进展期和晚期，其中早期、进展期患者视力尚好；而到了晚期阶段（地图样萎缩或湿性AMD），患者视力严重受损（图1，表1）。临床上以干性AMD最为多见，其早期、进展期主要表现为黄斑区玻璃疣（drusen）、视网膜色素上皮（RPE）异常及Bruch膜增厚，晚期则出现RPE局灶性退行性变和光感受器丢失，又称“地图样萎缩（GA）”，甚至发展为脉络膜新生血管（CNV），最终引起中心视力的丧失；而湿性AMD主要以CNV为病理特征，引起Bruch膜受损、RPE脱离以及黄斑区的水肿、渗出、出血，晚期黄斑区出现范围较广的瘢痕化，严重影响患者视力［6］。许多研究已经证实玻璃疣，即黄斑区积聚的灰黄色脂蛋白沉淀物，是导致AMD患者视力丧失的一个重要危险因素。玻璃疣沉积于RPE层与Bruch膜之间，是早期、进展期AMD的一种病理标志，其大小、数量及融合程度被认为与AMD患者RPE功能障碍程度相关，是AMD进展与否的主要决定因素［7］。干性AMD也会向湿性AMD转换。年龄相关性眼病研究2结果表明，发生GA的患眼4年后发生湿性AMD的风险率为29%，但AMD的“干-湿转换”机制尚不清楚［8］。
对于湿性AMD，当前主要以抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗为主，抗VEGF药物，如雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普，通过结合或拮抗VEGF在临床上取得了不错的疗效［9］。相比之下，干性AMD当前尚无有效的治疗手段，究其原因，主要由于干性AMD发病机制复杂，涉及诸多因素，如年龄、遗传和环境、氧化应激、内质网应激、自噬及免疫炎症等，导致当前我们对干性AMD发病机制认识不足，从而缺乏有效的预防措施及靶向治疗药物。







2　干性AMD的多模影像学特征
目前，临床上干性AMD的诊断主要依靠眼底彩色照相、眼底自发荧光（FAF)、频域光学相干断层成像技术（SD-OCT）和光学相干断层扫描血管成像术（OCTA）。干性AMD的眼底彩色照相早期可见黄斑区色素紊乱、黄斑中心凹反光不清以及散在的玻璃疣；随着疾病的进展，玻璃疣增多，甚至融合，逐渐变大；到了晚期阶段，即GA，黄斑区可有金箔样反光，RPE细胞、光感受器细胞以及脉络膜毛细血管均出现萎缩或退行性变，眼底彩色照相呈地图状外观，表现为边界清楚的视网膜色素减退区，其下可透见脉络膜的粗大血管（图2A）。FAF目前被认为是监测GA萎缩区域进展的金标准。由于萎缩区域内的RPE和脂褐素（包含FAF的主要荧光团）丢失，在FAF影像中萎缩部位的FAF信号强度显著降低，呈现低自发荧光信号（图2B）。GA患者FAF表现为边界清楚的绝对低荧光病灶，周围伴或不伴强荧光或斑驳样荧光。SD-OCT由于拥有快速、无创等优点而广泛用于眼底检查，可以对RPE层、视网膜高反射点、GA区域和玻璃疣等进行良好的可视化、测量和监测，可用于GA的诊断和随访（图2C）。OCTA作为一种新的无创成像工具，能够表征和量化早期、中期和晚期AMD患者的血管网络，可为AMD患者提供更多信息，并为相关结构和功能变化提供支持。研究表明，OCTA检测显示，GA患者GA区域所对应的脉络膜毛细血管层血流显著减少，GA边缘外也可见轻微的脉络膜毛细血管层血流减少，提示在RPE层显著萎缩之前就已经发生脉络膜毛细血管层的损伤［10］（图3）。
3　干性AMD的发病机制
AMD是一种复杂的多因素疾病，其发生的危险因素包括年龄、遗传易感性、生活方式（吸烟、营养摄入、肥胖）及环境因素（阳光照射）等［11］。各种因素相互作用、共同导致AMD的发生。本文就目前较为公认的发病机制或易感因素进行阐述。
3.1　遗传因素　AMD是一种具有多种遗传风险因素的复杂疾病，遗传易感性被认为占致病因素的40%~70%。通过全基因组关联分析明确了大量的主要和次要的遗传风险因素。研究表明，AMD与34个基因突变及52个单核苷酸多态性（SNPs）相关，其







中显著致病基因包括补体因子H（CFH）、CFI、TIMP3、SLC16A8［12］。其中，1号染色体上的CFH和10号染色体上ARMS2/HTRA1是主要遗传风险位点，1号染色体和10号染色体上突变基因或位点总数约占AMD遗传风险的50%以上。补体基因（如CFH、C2/CFB、CFI和C3）中的SNPs被认为与AMD密切相关，提示补体途径参与了AMD病变的发生。CFH突变最多的是第9外显子1277位上T→C的突变，这种突变导致CFH蛋白上第402位酪氨酸突变为组氨酸（Y402H）（rs1061170），CFH突变纯合子个体患AMD的风险增加5.2倍，被认为与玻璃疣进展以及Cuticular 玻璃疣密切相关［13］。Cuticular 玻璃疣表现为成簇存在的小型玻璃疣，与AMD有密切的关系。CFH SNP rs10922109与玻璃疣面积减少有关，相反，CFH SNP rs570618与玻璃疣面积增加相关。CFH SNP rs570618还与钙化的玻璃疣存在相关性，再次支持CFH在玻璃疣形成中的作用［13］。
3.2　RPE细胞衰老与线粒体DNA损伤　AMD的发生与RPE细胞衰老和线粒体DNA损伤有关。随着年龄的增长，RPE细胞会发生与衰老相关的变化，包括黄斑区色素改变、黑色素减少和脂褐素增加。此外，随着年龄的增长，RPE细胞内线粒体数量减少、线粒体嵴丢失、线粒体基质密度降低、线粒体DNA（mtDNA）损伤不断积累［14］。Wang等［15］研究发现，随着年龄的增长，小鼠和大鼠的RPE细胞和脉络膜中的线粒体DNA损伤不断累积。这种效应可能是DNA修复能力随着年龄的增长而降低的结果，修复DNA氧化损伤的关键酶，如8-氧代鸟嘌呤DNA糖基化酶1、突变DNA糖基化酶和胸腺嘧啶糖苷酶的基因表达降低。这些变化会改变RPE细胞的能量代谢，可能使RPE细胞更容易受到氧化损伤。
随着年龄的增长，与RPE细胞相邻的脉络膜和Bruch膜也发生相关变化。脉络膜老化失去弹性并变薄导致其对外层视网膜的营养及氧气的供应减少。此外，RPE细胞对视网膜光感受器细胞外节吞噬及消化能力变弱，导致未被完全消化的残余物质及异常代谢产物沉积在Bruch膜上，形成玻璃疣［16］。另外，在老化的Bruch膜中积累了晚期糖基化终末产物（AGE），由糖基化和氧化的蛋白质及脂质组成，可通过激活RPE细胞及免疫细胞上的AGE受体促进炎症反应，导致巨噬细胞的募集和激活以及肥大细胞的脱颗粒，使AMD患者的视网膜出现慢性炎症环境［17］。
3.3　氧化应激　AMD患者的视网膜损伤在黄斑区表现最为明显。黄斑区位于视网膜中央，是视力最敏感区，富含负责视觉和色觉的视锥细胞。AMD发生的多种危险因素，如年龄、空气污染、吸烟、光损伤等都使视网膜（尤其是黄斑区）处于氧化应激中。由于视网膜的高耗氧量、高多不饱和脂肪酸含量及暴露于光照等特点，其对氧化应激敏感。而不幸的是，随着年龄的增长，氧化损伤增加，但抗氧化能力降低，修复系统的效率也随之降低。长期的氧化应激损伤影响视网膜细胞的生理功能，加重疾病的进展。氧化应激主要是由于在线粒体产生过量活性氧（ROS）导致的，ROS包括氧自由基、过氧化物、超氧阴离子和氧代谢的其他副产物等。在AMD患者的黄斑区检测到多种脂质过氧化产物，如AGE、羧乙基吡咯、4-羟基壬醛和丙二醛，它们是氧化应激增加的指标［18］。随着年龄的增长，RPE细胞内逐渐积累脂褐素，其由维生素A代谢和脂质过氧化的副产物组成。脂褐素是不可降解的，也是一种可能的光敏剂，产生ROS损伤视网膜。过量的ROS和氧化脂蛋白导致蛋白质错误折叠、聚集、先天免疫反应的慢性激活和AMD的病理表型形成。核因子-E2相关因子和过氧化物酶体增生激活受体γ协同刺激因子-1α是抗氧化应激反应的重要转录因子，它们单独缺失以及共同缺失都被证明会诱导RPE细胞变性以及干性AMD样表现［19］。此外，抗氧化酶，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽转移酶和谷胱甘肽的活性随着衰老过程而降低［20］。一些已知的抗氧化剂可以减少氧化损伤，已被提议用于降低AMD的发生风险。
3.4　内质网应激与自噬　内质网是蛋白质生物合成和折叠的主要细胞器，内质网氧化还原状态的改变联合钙离子超载会导致泛素-蛋白酶体系统功能失调，错误折叠与未折叠蛋白聚集，从而导致内质网应激。内质网中错误折叠的蛋白质的积累导致了免疫球蛋白重链结合蛋白与内质网应力传感器蛋白激酶R样内质网调节激酶（PERK）、肌醇依赖酶-1和活化转录因子6（ATF6）的分离，并激活了未折叠蛋白反应信号通路以恢复细胞的稳态及促进细胞生存。然而持续或突发剧烈的内质网应激引起的损伤是不可逆的，最终激活未折叠蛋白反应信号通路的末端细胞死亡调控途径，诱导细胞凋亡。内源性全反式视黄醛（atRAL）的过量积累导致RPE细胞和光感受器细胞的退化，并在AMD的发病机制中起重要作用。体外培养的RPE细胞中加入atRAL，会以剂量依赖的方式激活ROS的产生以及PERK-eIF2α-ATF4信号通路。Salubrinal（一种选择性的内质网应激抑制剂），可减轻atRAL诱导的细胞死亡［21］。在激光诱导的小鼠模型中，ATF4在内皮细胞中的表达上调，可能通过激活PERK-eIF2α-ATF4通路调节促血管生成因子（如VEGF）的表达和分泌，导致CNV的形成［22］。
内质网应激通常伴随着自噬的发生。自噬是一种选择性清除受损蛋白质和细胞器的过程，适度的自噬对于抑制神经退行性病变的发展至关重要。已有研究表明，自噬可以降低在年龄相关性疾病中积累的蛋白质聚集体引起的毒性，而AMD患者表现出自噬体的积累和溶酶体的减少［14］。如果RPE细胞发生自噬功能障碍，则积累的视网膜光感受器细胞外节无法降解，伴随着脂褐质沉积和玻璃疣的形成，继而导致光感受器细胞死亡、视力减退，AMD发展加速［23］。
泛素-蛋白酶体系统和溶酶体/自噬体降解系统共同承担维持细胞蛋白质稳定的责任。泛素-蛋白酶体系统的底物主要是短寿命蛋白质和错误折叠或受损蛋白质，而自噬作用底物是细胞质的长寿命蛋白和一些受损的细胞器（如线粒体）。抑制内质网应激的信号通路可显著抑制自噬，保护小鼠视网膜免受光损伤［24］。p62/SQSTM1在泛素-蛋白酶体系统和自噬体清除之间起着桥梁作用，并在氧化应激时调节RPE细胞的抗氧化反应［25］。
3.5　免疫炎症反应　在应激条件下，免疫反应的快速激活旨在诱导组织内稳态的恢复，但在持续损伤后，炎症反应的慢性过度激活可导致破坏性的组织重塑，从而导致不可逆转的眼底病变。
3.5.1　模式识别受体介导慢性炎症反应　机体通过模式识别受体识别外源性及内源性风险因素。模式识别受体包括Toll样受体、核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族、AGE受体等，其中研究较多的是含Pryrin结构域蛋白3（NLRP3）。NLRP3对相应的刺激信号产生选择性应答，通过与衔接蛋白ASC及pro-caspase-1组装成复合体，随后激活caspase-1，诱导细胞焦亡的发生，使成熟的白细胞介素（IL）-1β、IL-18以及高迁移率族蛋白1分泌到细胞外介导慢性炎症反应。在AMD患者的光感受器细胞和RPE细胞中可以检测到NLRP3、IL-1β和IL-18的高表达，线粒体功能障碍、氧化应激和玻璃疣均可以引起NLRP3的激活［26］。
3.5.2　补体系统级联反应　来自大规模基因研究和荟萃分析的确凿证据表明，补体系统的激活与AMD的发病密切相关［27］。补体系统由30多种蛋白质组成，其功能是介导凋亡细胞和病原体的清除。三个独立的途径（即经典途径、替代途径和凝集素途径）汇聚在一起，将C3转化为C3b，形成C3转化酶，导致免疫刺激分解产物C3a和C5a以及膜攻击复合物（MAC）的形成。MAC的形成会导致细胞溶解、释放趋化因子以介导炎症细胞的募集以及增强毛细血管通透性。补体激活产物在AMD患者的血液及玻璃疣中升高，替代补体途径的过度激活是疾病的主要驱动因素之一。尽管如此，将补体系统及其成分作为靶点治疗AMD的尝试正在开展中。CFH参与RPE下玻璃疣的形成及炎症反应，C3a可以刺激玻璃疣的形成、炎症反应和新生血管形成，C5a与炎症反应、单核吞噬细胞募集、新生血管和渗出性病变有关［28］；而MAC介导了脉络膜内皮的破坏和脉络膜毛细血管的形成［29］。补体替代途径抑制剂（CR2-fH）被证明可以改善暴露于香烟烟雾小鼠的视网膜变薄以及RPE-Bruch膜形态变化，包括Bruch膜破坏、增厚，Bruch膜上沉积物形成和线粒体损伤等［30］。补体系统也与炎症密切相关，C3a介导的ATP释放与P2X7受体结合并激活NLRP3，补体通路过度激活也会损伤视网膜组织并导致免疫细胞趋化聚集。
3.5.3　免疫细胞活化　视网膜对外部损伤性刺激的表现之一是反应性胶质增生，其中星形胶质细胞、小胶质细胞和Müller细胞被激活。小胶质细胞是驻留在视网膜上的巨噬细胞，在健康视网膜中，小胶质细胞吞噬细胞积累的废物和细胞碎片，但在氧化应激、缺氧或遗传性突变下，NF-κB介导的炎症反应被激活，小胶质细胞转变为“阿米巴样”形态，增殖并迁移到损伤部位，小胶质细胞吞噬功能增强，增加神经元细胞的死亡，从而导致疾病恶化。而Müller细胞与视网膜神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞有多种联系，对于急性非永久性刺激，Müller细胞促进营养和抗氧化保护因子的分泌，但在慢性炎症条件下，Müller释放IL-1β、肿瘤坏死因子-α等促炎因子参与调控视网膜微环境内炎症进程。
除了常驻视网膜的胶质细胞活化并从视网膜内层迁移到外层外，招募的单核巨噬细胞也从外周血迁移至RPE-Bruch膜区域，参与AMD的进程，但启动单核巨噬细胞募集的因素在很大程度上尚不清楚。对供体眼的病理学分析表明，玻璃疣及其他基底层沉积物的存在可能是AMD早期单核巨噬细胞向Bruch膜和脉络膜募集的触发因素［31-32］。载脂蛋白E是一种参与全身脂质转运以及调节视网膜中先天免疫细胞存活和活化的分子，其在玻璃疣中富集，通过阻断RPE细胞的免疫抑制FAS配体表达，促进异常的视网膜下单核巨噬细胞存活和积累［33］。趋化因子受体CCR2和CX3CR1通过其配体CCL2（MCP-1）和CX3CL1发出信号是单核巨噬细胞募集至视网膜病变的关键事件。CCL2表达水平在GA眼中增加，特别是在新生血管和与萎缩病变相邻的外视网膜中被发现，且GA眼和CNV眼中表现出增强的视网膜下炎性CCR2+单核细胞浸润［34］。另一项研究表明，与对照组相比，GA患者外周血单核细胞除CCR2表达增加外，CCR5-CCL5的表达亦增加，且CD8+T细胞上CCR5的高表达水平与GA病灶的扩大速率相关［35］。巨噬细胞上免疫调节受体CD200R的配体CD200的表达增加也与GA进展速度加快相关［36］。此外，晚期AMD患者的玻璃体内和黄斑组织中发现IL-33转录和蛋白质水平升高，表明IL-33是一种重要的AMD相关免疫放大器，视网膜萎缩区域的IL-33阳性的Müller细胞数量增加，通过触发单核巨噬细胞向感光细胞层募集来促进视网膜炎症反应［37］。被招募的巨噬细胞表现出主要的促炎症表型，其特征是吞噬功能增强，ROS、补体因子和促炎症细胞因子释放增强。
因此，随着年龄的增长以及一系列复杂的遗传和环境危险因素的驱动，RPE细胞暴露于不断增加的应激负荷下，伴随着自噬功能障碍，导致代谢废物的积累。这些废物的积累可能会引起炎症体激活和细胞内稳态失调，从而产生进一步的细胞损伤，最终导致干性AMD的发生（图4）。不同的发病机制之间相互作用，相互影响，然而，还需要进一步的研究来阐明这些途径之间的确切相互作用，以便提供更多的治疗干预。



4　干性AMD的治疗进展
由于干性AMD直到晚期才累及黄斑中心凹，所以患者通常视力下降缓慢，不会出现急速的视力下降，且目前尚无有效的治疗方法，因此，干性AMD侧重早期筛查及早期预防，运用多模影像检查及人工智能辅助技术，提高诊断的准确度，早发现、早治疗。
4.1　饮食疗法　研究表明，维生素、矿物质和微量营养素补充剂的使用与退行性疾病（如AMD）进展的减少存在正相关。一项包含了3640例年龄为 55~80岁进展期至晚期AMD患者的研究（AREDS）证实，服用含维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、锌和铜等的AMD受试者进展为晚期AMD的比例降低了25%［38］。由于β-胡萝卜素会增加吸烟者肺癌的发病率，一项后续研究（AREDS2）评估了从原始AREDS配方补充剂中移除β-胡萝卜素的效果，结果显示，不加β-胡萝卜素或低剂量锌不影响晚期AMD的进展。与服用AREDS2中配方的患者相比，服用AREDS中配方的患者肺癌的发病率较高，大多数是吸烟者［39］。研究还表明，在原配方中添加叶黄素、玉米黄质和多不饱和脂肪酸，包括二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）是安全的，尽管未检测到额外的益处［39］。而另一项随访超过20年的大型前瞻性队列研究发现，较高的EPA和DHA摄入量可预防或延缓进展期AMD的进展［40］。然而，EPA和DHA对晚期AMD患者没有影响。
4.2　抗氧化治疗　抗氧化剂和ROS清除剂作为预防和减少AMD进展的潜在疗法，取得了较好的治疗效果。一项大型队列研究发现，二甲双胍的使用与AMD发生率降低有关，且糖尿病患者发生AMD的概率呈剂量依赖性降低，但对糖尿病合并视网膜病变的患者没有保护作用，提示二甲双胍可能作为AMD的预防性治疗使用［41］。但目前缺乏前瞻性研究的数据支撑。
白藜芦醇已被证实具有抗氧化、抗炎以及抗血管生成的作用。有研究表明，基于白藜芦醇的口服营养补充剂对AMD患者的眼底结构和视觉功能产生了长期有益影响，并能减少新生血管的生成［42］。但目前并没有白藜芦醇在延缓干性AMD进展方面作用的相关研究。
抗整合素药物Risuteganib（ALG-1001）可下调氧化应激反应并恢复体内平衡。此外，ALG-1001还通过抑制参与趋化、炎症、吞噬和细胞介导的杀伤功能的αMβ2异二聚体在免疫反应中发挥作用。ALG-1001治疗中度干性AMD患者的Ⅱ期临床试验显示了较好效果，近一半患者获得8个或更多ETDRS字母增益，但仍需要更长时间以及更大样本量的临床试验来确定该药物的有效性和安全性［43］。
4.3　抗炎治疗　皮质类固醇激素的抗血管生成和抗炎作用正在研究中。Iluvien是一种氟轻松醋酸酯的缓释制剂，已经被批准用于治疗糖尿病性黄斑水肿［44］，正在进行Ⅱ期临床试验验证它是否对GA的治疗有效，目前结果尚未发布。
此外，目前正在验证不同的补体抑制剂对GA的有效性。POT-4是一种通过玻璃体内注射给药的C3抑制剂，通过抑制C3a和C3b的形成，抑制补体系统的经典途径、替代甘露糖结合凝集素途径发挥作用，然而其Ⅱ期临床试验已被终止［45］。西罗莫司（雷帕霉素）是一种具有抗炎、抗血管生成和抗纤维化活性的大环内酯类免疫抑制剂。一般耐受性良好，但没有证据表明其对GA有效［46］。IONIS-FB-LRx可以减少补体先天免疫系统中关键蛋白CFB的产生，在I期试验中证实了皮下注射的安全性和耐受性，但Ⅱ期临床试验被停止。抑制补体因子的抗体疗法在4.4中阐述。
4.4　抗体疗法　抗体疗法主要针对炎症因子及补体因子。补体级联途径及不同靶点治疗药物总结为图5。依库珠单抗（Eculizumab）是一种参与抑制C5的IgG抗体，尽管未发现与药物相关的不良事件，但治疗并未显著降低GA的生长速度［47］。另一种C5抑制剂LFG316在Ⅱ期临床试验研究中也未能阻止GA进展，正在使用LFG316和CLG561联合应用进行 I 期试验，CLG561是一种Propertin（CFP）的抑制剂，通过延长半衰期来稳定C3和C5转化酶发挥作用，未能在Ⅱ期研究中阻止GA进展［48］。ARC1905（Zimura）是一种新型补体C5抑制剂，Ⅱ/Ⅲ期随机对照试验对玻璃体内注射Zimura的安全性和有效性进行了评估，结果显示，GA生长率降低且患者耐受度良好，目前正进行二次验证的Ⅲ期临床试验［49］。兰帕珠单抗（Lampalizumab）选择性结合并抑制CFD，它在I期和Ⅱ期临床试验中显示可以降低干性AMD患者GA的进展率。然而，遗憾的是，最近一项涉及1881名参与者的Ⅲ期临床试验没有显示GA进展与对照组相比有所减少［50］。虽然如此，试验性补体C3抑制剂APL-2显示能减缓GA病变生长速度，正在进行Ⅲ期临床试验［48］。此外，玻璃疣的成分β淀粉样蛋白可能在AMD进展中起重要作用。在一项前瞻性、随机、多中心Ⅱ期临床试验中，评估了静脉注射单克隆抗淀粉样蛋白β抗体（GSK933776）疗法治疗GA的效果，但未获得理想的结果［51］。



4.5　神经保护治疗　神经保护治疗主要包括两种药物：睫状神经营养因子（CNFT）和溴莫尼定。CNTF已被证明可减少动物模型中的光感受器细胞损伤。新型的基于细胞的给药系统NT-501可以持续传递CNTF于视网膜，并可释放该物质达1年以上。Ⅱ期临床试验表明，相对于假手术组，CNTF治疗后患者视网膜厚度增加、视力稳定［52］。溴莫尼定是一种α2激动剂，已被证明有神经保护作用。研究证明，通过缓释玻璃体内给药装置，在第3个月时该药物显著延缓了GA的增长，基线GA病灶面积大于6 mm2的患者在第12个月时病灶增长减少，且显示出良好的安全性［53］，Ⅲ期临床试验正在进行。坦度螺酮（Tandospirone）是一种5-羟色胺1A受体激动剂，主要用来治疗焦虑和抑郁。研究表明，在动物模型中，坦度螺酮可以通过减少胶质细胞的激活和补体沉积保护光感受器细胞和RPE细胞免受氧化应激损伤［54］。然而Ⅲ期临床试验表明，坦度螺酮对GA患者的萎缩面积增长没有影响［55］。此外，Elovanoids（由omega-3长链多不饱和脂肪酸制成的生物活性化学信使）在动物体内可以阻止β-淀粉样蛋白诱导的RPE细胞及光感受器细胞损伤和与衰老、自噬、炎症等相关的基因表达变化［56］。BIO201作为一种天然的双脱叶类胡萝卜素，也在动物实验中证明其眼内注射及全身给药对蓝光照射诱导的视网膜变性具有部分神经保护作用，提示Elovanoids和BIO201可能作为AMD的潜在神经保护治疗方式［57］。
4.6　基因治疗　干性AMD的基因治疗目前主要侧重于抗补体蛋白的持续表达。AAVCAGsCD59玻璃体内注射可递送可溶性CD59（sCD59）基因至视网膜细胞，阻止视网膜上的膜攻击复合物（MAC）形成。目前I期临床试验已经完成，Ⅱ期临床试验正在开展，但结果尚未发表。GT005是一种基于AAV的一次性基因疗法，通过在视网膜下递送CFI蛋白来恢复过度活跃的补体系统的平衡，正在进行的Ⅱ期临床试验计划验证GT005是否具有减缓GA进程的潜力［58］。此外，视网膜下注射AAV介导的CFH已被证明可以减轻补体C3诱导的小鼠模型中类似AMD的病理特征，临床研究还在开展中［59］。
4.7　细胞疗法　Palucorcel（CNTO-2476）是一种来自脐带组织的细胞复合物，在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验中证实视网膜下注射Palucorcel可以改善GA患者的视力，且至少持续18个月［60］。然而在ⅡB期试验中GA范围的减少、视力改善没有得到证实［61］。
此外，干细胞治疗显示出较好的效果。将干细胞衍生的RPE细胞移植到视网膜下，结果显示，细胞不仅能存活和改善视觉功能，还能长期保护视锥和视杆细胞［62］。研究表明，人类多能干细胞、人类胚胎干细胞、诱导多能干细胞和间充质干细胞等均能分化成RPE细胞、光感受器细胞或神经节细胞，部分项目已经进入早期临床试验阶段［63］。一项Ⅰ期、Ⅱ期临床试验评估了胚胎干细胞衍生的RPE细胞（MA09-hRPE）移植到视网膜下对GA患者的治疗效果，结果显示，9例患者中有6例患者的最佳矫正视力改善至少11个字母，其他3例患者视力无变化［62］。Kashani等［64］设计了一种使用支架的植入物，称为加州治愈失明项目-RPE1（CPCB-RPE1），它由人类胚胎干细胞衍生的RPE细胞的极化单层组成，位于超薄合成聚对二甲苯基材上，旨在模拟Bruch膜，中期数据显示，该产品成功植入4例受试者，1眼提高了17个字母，随访1年后，所有植入眼均未出现视力下降。
近期，骨髓源性干细胞（BMSCs）已用于治疗干性AMD的临床试验，并取得了积极的效果，纳入治疗的32眼干性AMD中20眼（63%）视力（logMAR）平均提高了27.6%，并且没有并发症发生［65］。向GA患者玻璃体内注射含有CD34+干细胞的骨髓单个核细胞也证实了其治疗潜力和安全性，且结果表明，12个月时患者平均最佳矫正视力（logMAR）从注射前的1.18提高到1.00［66］。
4.8　激光治疗　激光的使用被认为是一种可能减缓早期疾病进展的干预措施。但激光治疗的关键问题是解决激光带来的热损伤以及可能继发的CNV及纤维化等不良反应。微脉冲激光治疗是一种短脉冲、低能量的治疗方式。研究表明，当以临床相关剂量使用时，微脉冲激光在维持视网膜敏感性和神经元完整性方面可能是安全的，且不会破坏Bruch膜及诱导CNV生成［67］。
4.9　改善脉络膜血流　脉络膜循环在为RPE层和神经视网膜提供营养和清除代谢废物方面起着重要作用。使用血管扩张药物可能会改善脉络膜的血流量，从而可能延缓干性AMD的进展。前列地尔（Alprostadil）已经通过Ⅲ期临床试验，证实经过6个月的治疗与安慰剂相比具有明显的延缓视网膜功能退化的作用［68］。一种名为MC-1101的新型血管扩张剂，不仅会增加脉络膜血流量，还显示出抗炎和抗氧化特性，其安全性和有效性将通过目前正在进行的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验进行评估，该试验包括60例轻度至中度GA患者［69］。此外，西地那非（sildenafil）和莫沙维林（moxaverine）作为非选择性的磷酸二酯酶抑制剂有扩张血管的作用，但是其在GA患者治疗中的临床效果尚不明确。
4.10　光生物调节　光生物调节是一种近年开发出来的新技术，其用低水平的光刺激视网膜细胞的生长和增殖来改善患者视力。在一项针对早期干性AMD的随机对照双盲临床试验中，在1年之内接受一系列光生物调节治疗后，治疗组患者视力提高，黄斑区玻璃疣数量减少，视网膜厚度降低，与对照组相比差异均有统计学意义，可能为早期干性AMD患者提供了一种新的治疗手段［70］。
5　总结及展望
综上所述，干性AMD危险因素较多，发病机制复杂且相互影响，给疾病的治疗带来了挑战，尚无有效的治疗方式。目前，干性AMD的治疗主要以早发现、定期随访、改变生活方式和饮食疗法为主。干型AMD早期试验中的大多数治疗都以补体级联为靶点，但失败率很高，长期治疗效果不佳，还需要探索其他的治疗靶点。基因治疗和细胞疗法有望延缓干性AMD的进展速度，改善患者视力，许多治疗已进入Ⅱ期临床试验，但由于成本高，可能无法为更广泛的人群所接受。另外，还需要寻找新的眼部药物输送方式，类似玻璃体内持续给药系统，以延长治疗时间和减少定期玻璃体内注射的次数。此外，还需要继续寻找干性AMD的其他发病机制，以获得更有效地治疗靶点，寻求治疗上的突破。