《眼科新进展》  2022年2期 136-141   出版日期：2022-02-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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糖尿病性视网膜病变患者常规全视网膜光凝后黄斑中心凹下脉络膜厚度变化的荟萃分析


糖尿病性视网膜病变（DR）是全世界工作年龄人群致盲的主要原因^［1］ 。DR的过程开始于微血管损伤引起的毛细血管非灌注，进而导致缺氧，视网膜缺氧会增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而促进新血管形成并增加血管通透性。研究表明，糖尿病患者的脉络膜血管疾病可能在DR的发病机制中起作用。例如，脉络膜血管充盈的延迟，血流量或血容量的减少^［2-3］ ，晚期脉络膜血流灌注不足和倒流现象与DR的严重程度有关，同时脉络膜血管阻力与视网膜缺血程度相关^［4］。脉络膜厚度是研究脉络膜病因的重要参数，既往对2型糖尿病患者眼组织进行的组织病理学研究表明，脉络膜毛细血管中碱性磷酸酶活性降低，内皮细胞活力丧失，脉络膜毛细血管变性、阻塞和脉络膜动脉瘤、脉络膜新生血管形成，Bruch膜变性，因此认为脉络膜厚度可视为DR进展或治疗反应的生物标志^［5］。光学相干断层扫描（OCT）可用于脉络膜的非侵入性成像，这为我们研究糖尿病脉络膜疾病提供了一种很好的方法。对于患有重度非增生型DR（sNPDR）和增生型DR（PDR）的患者，使用氩激光进行的全视网膜光凝（PRP）是一种有效的治疗方法。PRP通过减少视网膜的耗氧量来抑制VEGF的产生，延迟或预防DR的发展。近年来，大量的研究集中于PRP手术前后DR患者的脉络膜厚度变化^［6-22］。但是，每项研究观察PRP的术后时间各不相同，脉络膜厚度变化的测量方法也有所不同，尚未见对此类研究进行荟萃分析的文献。本研究我们对PRP术后不同时间段进行分类，并对进行PRP手术的DR患者黄斑中心凹下脉络膜厚度（SFCT）的变化进行荟萃分析。此外，我们对每个研究中的病例类型和OCT扫描类型进行了亚组分析。
1　资料与方法　
1.1　文献检索策略　两名研究人员依据相同的检索方法对PubMed、 EMBASE、Web of Science及Cochrane Library英文数据库和万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台及中国知网中文数据库进行检索和数据提取，然后交叉匹配，关键词为“糖尿病性视网膜病变”或“Diabetic retinopathy”，“脉络膜厚度”或“Choroidal thickness”，“视网膜光凝”或“Panretinal photocoagulation”。发表时间限定为2010年1月1日至2021年1月1日，检索日期为2021年8月15日。
1.2　纳入与排除标准　文献纳入标准：（1）研究对象为确诊的sNPDR或PDR而无糖尿病性黄斑水肿者；（2）所有参与者均接受常规PRP治疗；（3）所有参与者均使用OCT测量水平和垂直方向的SFCT，计算其平均值，并以平均值和标准差的形式表示数据；（4）所有参与者在PRP之前以及PRP后1周、1个月、3个月或6个月都进行了SFCT数据收集；（5）一人群发表的多篇报道，只纳入最新、报道结果最全的文献。文献排除标准：（1）使用模式扫描激光（PASCAL）进行PRP手术；（2）研究包括有视网膜光凝史、玻璃体手术或抗VEGF注射病史的患者；（3）文献类型为信件且没有原始数据者；（4）综述和评论等非论著文献。
1.3　资料提取与研究质量评估的方法　由两位研究者独立按照已经设计好的资料提取表进行内容提取，具体为：（1）作者、发表时间及发表期刊等文献的一般特征；（2）研究纳入对象的一般特征；（3）PRP手术前后的SFCT数据；（4）研究的统计方法。提取数据过程中的不一致内容以及意见分歧时，与第三位研究者共同讨论，并最终达成一致。
评估方法：方法学质量评价主要评估选择偏倚（随机顺序的产生和分配隐藏）、实施偏倚（盲法）、测量偏倚（结局评估中的盲法）、失访偏倚（不全解决数据）、发表偏倚（选择性报告研究结果）及其他偏倚。
1.4　统计学分析方法　使用Stata 14.0进行数据分析。提取所有合格研究中SFCT的平均值和标准差，并计算其合并的加权平均差（WMD）和95%置信区间（CI）。使用Q检验和I²统计量来检验每个研究的效应量的异质性。对于Q统计量，P<0.05表示具有统计学意义的异质性;对于I²统计量，当I²> 50％时，认为存在异质性。考虑到纳入研究的小样本量，无论I²为何，均使用随机效应模型。根据OCT扫描模式，深部增强成像模式（EDI）或非深部增强成像模式（non-EDI），以及病例类型（sNPDR、PDR或两者均有）进行亚组分析。为评估荟萃分析结果的可靠性，进行了敏感性分析。使用Begg检验和Egger检验评估潜在的发表偏倚^［23-24］。检验水准：α=0.05。
2　结果　
2.1　文献检索与纳入研究的结果　经过两名评价者独立进行文献检索、筛选文献、资料提取及质量评价，初步确定了141篇文献，删除重复文献后共71篇。根据其标题和摘要，排除了与本研究内容无关的49篇文献，并对剩余22篇文献全文进行进一步评估，其中，3篇文献未提供SFCT平均值或标准差，无法进行荟萃分析，3篇文献因患者行抗VEGF治疗而被排除在外，2篇文献因行黄斑区的格栅样光凝而被排除在外，1篇文献由于使用了与Park等^［11］研究相同的数据而被排除在外，1篇文献由于包括糖尿病性黄斑水肿患者而被排除在外，1篇文献因使用了PASCAL而被排除在外。其余11项^［12-22］符合我们纳入标准的研究都纳入了最终的荟萃分析，其中,3篇为前瞻性病例对照研究，8篇为无对照组的前瞻性研究；3篇用中文撰写，8篇用英语撰写。
2.2　纳入研究的文献特征　纳入研究的11篇文献共涉及401眼，其中，1项研究在伊朗进行^［17］，4项研究在中国进行^{［15,18-20］}，3项研究在韩国进行^{［12,21-22］}，3项研究在日本进行^{［13-14,16］}。分析了接受常规PRP手术的DR患者基线与PRP术后1周、1个月、3个月和6个月之间的SFCT变化的差异。其中OCT使用Spectralis OCT Heidelberg（EDI模式）^{［14-17,19-22］}、Cirrus HD-OCT Carl Zeiss（EDI模式）^［18］或SS-OCT Topcon（non-EDI模式）^［12-13］。在这11篇文献中，包含sNPDR^{［14-16,19］}、PDR^［17,21］，或两者兼有^{［12-13,18,20,22］}的DR患者（表1）。



2.3　荟萃分析　6项研究（包括240眼）报道了PRP术后1周的SFCT^{［14,15,18-20,22］}。 这些数据的荟萃分析结果显示，平均SFCT显著高于基线水平（WMD=-18.012，95％CI为31.905～4.118，P=0.011）。异质性检验显示差异无统计学意义（χ²=0.68，P=0.984，I²=0％）（图1）。6项研究中包括不同的病例类型（sNPDR或PDR），亚组分析结果显示，病例类型对异质性没有统计学意义上的影响（均为P>0.1）（表2）。使用漏斗图分析研究发表偏倚，结果见图2，可见存在发表偏倚的可能性很小。同时,Begg的检验（P=1.000）和Egger的检验（P=0.432）证实了发表偏倚较小（表2）。使用敏感性分析用于评估荟萃分析的稳定性，当省略任何一项研究时，分析结果没有改变（表3）。







7项研究（包括230眼）报道了PRP术后1个月（4周）的SFCT^［12-18］。对这些数据的荟萃分析结果显示，平均SFCT与基线相比差异无统计学意义（WMD=10.818， 95％CI为-0.993～22.630，P=0.073）。异质性检验结果显示差异无统计学意义



（χ²=6.05，P=0.418，I²=0.8％）（图1）。7项研究中包括不同的病例类型（sNPDR、PDR或两者兼有）以及不同的OCT扫描模式（EDI模式或non-EDI模式），因此我们进行了亚组分析，发现病例类型及OCT扫描模式对异质性无统计学意义上的影响（均为P>0.1）（表2）。使用敏感性分析用于评估荟萃分析的稳定性，当省略任何一项研究时，分析结果没有变化（表3）。漏斗图显示存在发表偏倚的可能性很小（图2），同时Begg检验（P=0.764）和Egger检验（P=0.790）也证实了发表偏倚较小（表2）。
9项研究（包括314眼）报道了PRP术后3个月（12周）的SFCT^{［12-18,20-21］}。数据的荟萃分析结果显示，平均SFCT显著低于基线水平（WMD=15.973，95％CI为5.610~26.336，P=0.003）。异质性检验结果显示差异无统计学意义（χ²=5.80，P=0.670，I²=0.0％）（图1）。亚组分析的结果表明，病例类型及OCT扫描模式对异质性无统计学意义上的影响（均为P>0.1）（表2）。当省略任何一项研究时，灵敏度分析结果没有变化（表3）。漏斗图显示存在发表偏倚的可能性很小（图2），同时Begg检验（P=0.754）和Egger检验（P=0.907） 也证实了发表偏倚较小（表2）。
4项研究（包括151眼）报道了PRP术后6个月的SFCT^{［12-13,17,20］}。数据的荟萃分析结果显示，平均SFCT显著低于基线水平（WMD = 18.249，95％CI为0.560~35.939，P=0.043）。异质性检验结果显示差异无统计学意义（χ²=3.76，P=0.289，I²=20.2％）（图1）。但是亚组分析的结果发现，EDI-OCT组显示出显著的异质性（χ²=3.51，P=0.061，I²=71.5％）（表2）。当省略此3项研究中任意一项时^{［12-13,20］}，敏感性分析结果显示平均SFCT与基线时相比差异无统计学意义（表3）。漏斗图显示发布偏倚的可能性很小（图2），同时Begg检验（P=1.000）和Egger检验（P=0.929）也证实了发表偏倚较小（表2）。



3　讨论
本研究荟萃分析的目的是测量常规PRP手术前后DR患者SFCT的变化。它包括11项研究，共401眼，其中3项为前瞻性病例对照研究^{［12,14,17］}，包括了常规PRP组的数据，其余8项研究均为无对照组的前瞻性研究^{［13,15-16,18-22］}。研究的随访时间各不相同，因此为了进行荟萃分析，我们将各个研究PRP术后随访时间分为了1周、1个月、3个月和6个月。此外，用于SFCT测量的OCT扫描模式和纳入的病例类型不同，因此，研究之间的异质性检验非常重要。该检验的结果表明，在PRP术后1周、1个月、3个月和6个月时，数据的异质性很小。在亚组分析中，我们发现只有EDI-OCT亚组在PRP术后6个月出现异质性，而敏感性分析发现PRP术后6个月的结果不稳定。在所有时间段内，发表偏倚的风险均很小，这表明该荟萃分析的结果稳定且可靠。
荟萃分析结果显示，与基线时相比，PRP术后1周的SFCT增加。但是，亚组分析的结果显示，在sNPDR组或同时包含sNPDR和PDR的组中，基线与PRP术后1周之间没有显著差异。这可能是由于样本量太小所致，因为每个亚组中只有3项研究。PRP术后1周时SFCT升高，可能是由于多种原因所致。首先，PRP可能引起脉络膜血管阻塞，从而限制了血流，然后扩张脉络膜血管以弥补血流受限；其次，既往有研究指出，在大鼠眼中进行激光光凝后，一氧化氮合酶的表达增加，导致脉络膜血管舒张^［25］；此外，PRP可使脉络膜毛细血管破裂，导致脉络膜积液并使SFCT增加。PRP术后，59％~90％的患眼会出现渗出，但脉络膜积液将在7~14 d完全吸收^［26-27］。Zhang等^［18］提出了四个假设来解释这一点，其中之一是PRP诱导视网膜中炎症细胞的积累并增加视网膜血管的通透性，这也可能发生在脉络膜中，并且光凝会在短时间内导致VEGF增加，从而增强血管通透性。然而在以前的观点中，PRP可以破坏低氧视网膜以减少VEGF的产生^［28］。据此我们推测，PRP术后不久，光凝区视网膜外层的细胞被破坏，脉络膜毛细血管的氧气吸收减少，而黄斑中心凹下的视锥细胞和视杆细胞的耗氧量相对增加。这可能促进了VEGF的释放，导致脉络膜血管通透性和脉络膜血流量增加，以及血容量和脉络膜积液增加，最终表现为SFCT增加。
荟萃分析结果显示，PRP术后1个月SFCT与基线时无显著差异。然而，3项研究^{［12-13,16］}发现，与基线水平相比，SFCT明显降低，而另外4项研究指出两者没有差异。Park 等^［12］提出，PRP术中使用激光能量的大小可能会影响SFCT，但是大多数研究缺乏有关PRP手术时使用激光能量的数据，因此我们无法进行亚组分析。我们推测各研究的不同结论可能与此有关。此外，在PRP术后1个月，SFCT可能会与基线保持不变，因为代偿性脉络膜血流增加和血容量增加导致了SFCT的增加^［29］，抵消了PRP后 7~14 d脉络膜积液的吸收和炎症反应减轻引起的SFCT的降低，而且在这个阶段，VEGF的分泌水平可能并没有开始下降。
在PRP术后3个月和6个月，荟萃分析结果均显示SFCT低于基线，亚组分析中发现只有PRP术后6个月时EDI亚组存在异质性，但同时此阶段的敏感性分析结果也不稳定。由于该随访时期仅包括4项研究，与另外3项研究不同的是，Roohipoor等^［17］发现PRP术后6个月的SFCT与基线相比没有变化，这一结果导致了荟萃分析结果的异质性和不稳定。鉴于PRP术后6个月的研究样本量较少，而在PRP术后3个月时荟萃分析的结果相对更为可靠，SFCT在PRP术后3个月降低，我们推测原因为PRP破坏大量的视网膜色素上皮细胞和视网膜外层结构，减少了VEGF的分泌，从而降低了脉络膜血管的通透性。在这种情况下，脉络膜血管系统由于对光凝区的损害而不能被重新灌注。破坏很可能使内部视网膜更接近脉络膜血管，而来自脉络膜循环的直接氧气供应将使内部视网膜氧气供应更加充足。最后，为了减少向内视网膜的氧气供应，从而减少脉络膜血流，这表现为SFCT的降低^［30］。
既往的研究发现，因为个体对PRP 的反应具有不可预测性，PRP治疗的最佳量和激光治疗的终点并无明确定义^［18］。SFCT作为可以反映脉络膜血供的一项参数，其变化可以反映PRP后视网膜耗氧量的改变，在PRP术后3~6个月时，视网膜氧耗降低，脉络膜血供相应减少，SFCT也相应降低，因此，在一定程度上我们认为SFCT可以作为 PRP 治疗成功与否的相关参数。这项研究的优点如下：首先，这是对DR患者常规PRP后SFCT变化的首次荟萃分析，而且随访时间较长，具有一定的临床价值；其次，我们进行了多个亚组分析，从不同角度（病例类型及OCT扫描模式）探讨SFCT的变化，这提供了可指导临床工作的全面而有意义的见解。但是，本研究也有一些局限性。首先，荟萃分析中包含的研究数量有限。在纳入的研究中，有10篇文献的研究对象为亚裔人，只有1项针对高加索人的研究^［17］，并且该研究报道的PRP术后6个月时SFCT的变化与同时期其他3项研究不同^{［12-13,20］}，因为我们推测，种族可能是影响PRP术后SFCT变化的一个潜在因素。其次，纳入的研究仅提供了SFCF，缺乏黄斑中心凹的鼻侧、颞侧、上方和下方的脉络膜厚度数据以及可能影响脉络膜厚度的眼轴长度等数据，这使我们的结论有一定局限性。再次，巩膜边界的确定具有主观性，这可能也会影响SFCT的测量结果。
综上所述，本研究荟萃分析的结果表明，在PRP术后的DR患者中，SFCT在早期会增高，并会随着时间推移降低，到术后3个月时会显著降低至基线水平。这些变化背后的原因和机制需通过进一步研究加以证实。