《眼科新进展》  2021年11期 1072-1076   出版日期：2021-11-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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雷珠单抗1+PRN和3+PRN治疗湿性年龄相关性黄斑变性的对比研究


年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人常见疾病，是造成不可逆性视力丧失的重要原因，随着人口老龄化，AMD患病率逐年升高^［1］。根据病理类型AMD可分为干性AMD及湿性AMD，其中湿性AMD以脉络膜新生血管（CNV）为主要病理特征，若不进行及时干预，视力损伤会加剧，出现重度视力丧失^［2-3］。血管内皮生长因子（VEGF）是促使CNV发生的重要效应分子，抗VEGF药物玻璃体内注射也是治疗湿性AMD的重要方案^［4］。雷珠单抗是一种人源性重组单克隆抗体，可选择性阻断VEGF与其受体的结合，减少血管的生成，抑制CNV的发生。目前，雷珠单抗在AMD中的应用效果已得到普遍证实，但其具体治疗方案仍存在一定争议^［5-6］。多数眼科医生建议每月注射3次雷珠单抗后可改用在光学相干断层扫描（OCT）指导下进行按需治疗方案（PRN）^［7］；但最近的研究证实，注射一次雷珠单抗后改用PRN也可达到较好的效果^［8］。为了寻找更为有效的个体化治疗方案，在达到优良的治疗效果情况下减少抗VEGF药物的用量是临床研究的重点及难点。目前，雷珠单抗1+PRN和3+PRN治疗的数据多来源于国外，在国内人群中的研究仍缺乏较大样本的研究，本研究以我院收治的湿性AMD患者作为研究对象，分别采用雷珠单抗1+PRN和3+PRN进行治疗，评估疗效及安全性，旨在为AMD患者个体化方案的选择提供参考资料。
1　资料与方法　
1.1　一般资料　前瞻性随机对照研究。选择2018年3月至2020年4月本院收治的152例（152眼）湿性AMD患者作为研究对象。纳入标准：年龄≥50岁；源于黄斑中心凹CNV改变；病灶大小≤30 mm²；处于初诊或进展期；采用ETDRS标准^［9］，最佳矫正视力（BCVA）为73~24个字母。排除标准：（1）病理性近视、外伤等因素引起的CNV；（2）有活动性或既往眼内炎病史；（3）未加以控制的糖尿病或存在糖尿病视网膜病变；（4）合并未加以控制的高血压者；（5）近期进行眼底激光治疗、抗VEGF治疗者；（6）对本研究药物过敏者。若双眼均符合上述标准，选择视力较差的一眼作为研究眼进行分析。
采用随机数字表法将所有患者分为1+PRN组（77例77眼）及3+PRN组（75例75眼），经比较，两组患者性别构成、年龄、眼别、基础疾病史比较，差异均无统计学意义（均为P>0.05）（表1）。
1.2　方法　入组患者均接受详细的体格及眼底检查，明确病情。两组均接受为期12个月的治疗，前2个月为核心治疗期，第3~12个月为延长治疗期。1+PRN组在基线治疗期（0个月）第一次接受玻璃体内注射雷珠单抗0.5 mg，在第1~12个月采用PRN；3+PRN组在核心治疗期（0、1、2个月）每月接受一次0.5 mg雷珠单抗治疗（共3次），在延长治疗期采用PRN。
PRN根据《中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径》^［10］进行制定，患者每次随访均接受验光、裂隙灯眼底检查、眼压检查、OCT检查及眼底照相，当患者出现下列情况中的任意一项即进行眼内注射治疗：（1）验光后BCVA下降大于5个字母，视力降低与病灶进展有关；（2）眼底照相检查发现新生或加重的视网膜出血；（3）持续存在的视网膜下液或视网膜间液；（4）OCT检查发现中心凹视网膜厚度（CMT）增加100 μm；（5）检查发现新发或范围变化的视网膜色素上皮脱离。
1.3　观察指标　统计随访期间两组患者BCVA、CMT、平均病灶隆起最高点视网膜厚度（HLT）、平均病灶中央视网膜厚度（CLT），其中视力采用ETDRS视力表检查，在4 m处能识别20个以上视标，在总视标基础上加30个视标，当4 m处正确识别小于20个视标，则在1 m处进行识别，记录正确识别的视标个数，正确识别的视标总数=4 m处识别数+1 m处识别数；CMT、HLT、CLT采用OCT进行测量，扫描记录黄斑区视网膜图像，仪器自动生成数据测定CMT，移动至CNV区域，测定HLT、CLT。
于治疗前及治疗12个月时进行闪光视网膜电图（FERG）、图形视觉诱发电位（PVEP）、闪光视觉诱发电位（FVEP）检查，记录FERG a波、b波潜时及波幅，记录PVEP、FVEP的P100波潜时及波幅。统计治疗过程中眼部及全身性不良反应发生情况，包括眼部不良反应、心血管意外等。
1.4　统计学分析　采用SPSS 19.0软件进行数据处理与统计学分析，计数资料以频数及率表示，组间比较行χ²检验、连续性校正χ²检验或Fisher精确检验，计量资料以x?±s表示，两组间比较行独立样本t检验。检验水准：α=0.05。
2　结果　
2.1　两组患者注射雷珠单抗情况　1+PRN组、3+PRN组患者核心治疗期内注药次数分别为（2.40±0.70）次、3.00次；随访12个月内注药次数分别为（6.22±2.01）次、（6.33±2.01次），两组患者随访期间雷珠单抗注药次数比较，差异均无统计学意义（均为P>0.05）。
2.2　两组患者随访期间视力情况　与注药前相比，两组患者注药后BCVA均显著升高（均为P<0.05），两组患者注药后不同时间点BCVA比较，差异均无统计学意义（均为P>0.05）（表2）。
2.3　两组患者随访期间视网膜厚度变化　两组患者注药前CMT、HLT、CLT比较差异均无统计学意义（均为P>0.05），患者注药后与注药前三个指标相比均显著降低（均为P<0.05），两组间比较差异均无统计学意义（均为P>0.05）（表3）。
2.4　两组患者治疗前后视觉电生理变化　两组患者注药前视觉电生理指标差异均无统计学意义（均为P>0.05），患者注药后FERG a波、b波及PVEP P100波的潜时均显著降低（均为P<0.05），FERG a波、b波及PVEP P100波、FVEP P100波的波幅等指标均显著升高，两组比较差异均无统计学意义（均为P>0.05）（表4）。
2.5　两组患者不良反应发生情况　1+PRN组1例患者注药后出现结膜下出血，对症处理后恢复正常；3+PRN组1例患者出现一过性高眼压，未进行特殊处理恢复正常，未见其他眼部及全身不良反应发生。







3　讨论
雷珠单抗在AMD中的应用已有一定历史，最初治疗方案为每月1次玻璃体内注射治疗，可获得较好的效果，但治疗费用较为昂贵，频繁治疗也存在一定风险，部分患者不能完成1年的治疗期^［11］。1+PRN及3+PRN为新近开展的治疗方案，其目的在于不影响治疗效果的前提下减少治疗次数及费用，但这两种治疗方案之间的差异仍缺乏大样本数据报道。本研究结果显示，1+PRN及3+PRN两种治疗方案下，治疗12个月两组患者BCVA均有提升，两组患者BCVA比较差异无统计学意义，提示两种方案治疗湿性AMD的效果相当。值得注意的是，本研究在核心治疗期结束后，3+PRN组患者注射次数显著高于1+PRN组，而两组患者视力变化未见明显差异。目前认为，绝大多数AMD患者在接受3个月的核心治疗后可达到一个视力恢复的平台期^［12］，本研究中1+PRN组患者注射次数少，而视力恢复与3+PRN组患者相当，提示在核心治疗期PRN同样也可获得较好的视力提升效果。既往国外开展的一项随机对照研究显示，在治疗54周时，3+PRN的患者虽然视力提升优于1+PRN的患者，但两者之间并无明显差异^［13］；但也有研究表明，为期6个月的3+PRN患者BCVA能获得更大的提升，部分患者视力可提升至少15个字母的情况，推测在核心治疗期，3+PRN进行3针强化治疗可巩固雷珠单抗的效果，获得更好的视力提升^［14］。本研究与前者研究结果类似，与部分研究存在一定差异，其原因可能是研究对象、视力损伤程度、随访时间不同。尽管如此，本研究在随访12个月时，两组患者注药次数及视力差异均无统计学意义（均为P>0.05)，推测尽管在核心治疗期1+PRN组患者注药次数较少，但后期仍需代偿性增加注药次数以达到较好的治疗效果，从两组视力改变来看，较难断定何种治疗方式更为优秀，在进行治疗方案选择时，两种方式均较好。
视力是评估AMD治疗策略有效性的宏观指标，视网膜厚度是评估病灶变化程度的眼底指标，本研究中两组患者治疗后CMT均显著降低，但差异无统计学意义，与视力变化情况一样。目前，OCT进行黄斑区视网膜厚度测量是以黄斑中心凹为中心，测定直径为1 mm 范围内的视网膜平均厚度，但据临床观察，直径为1 mm有时无法包含病灶，因此CMT可能无法精确反映视网膜厚度情况^［15-16］。本研究中增加HLT、CLT作为参考指标进行研究，也发现两组患者治疗后HLT、CLT差异均无统计学意义（均为P>0.05），进一步证实两种治疗方式均可较好地抑制视网膜厚度的增加，降低视网膜厚度，且变化情况与视力类似，有相当的改善效果。视觉电生理检查是明确视功能的常用方法，FEGR可记录视椎细胞及视杆细胞最大反应，可反映黄斑区及视网膜损伤程度^［17］；VEP是视网膜受到刺激后在皮层产生的电活动，视觉皮层外侧纤维主要来自黄斑区，因此可反映黄斑区视功能状态^［18-19］。本研究结果显示，两组患者在治疗后FEGR a波及b波潜时缩短，而波幅升高，PVEP及FVEP P100波也得到相应的改变，提示两种治疗方式均可明显改善湿性AMD患者的视功能，但两组比较差异均无统计学意义（均为P>0.05），这一结论也证实两种治疗方式下视功能改善程度是相似的。
雷珠单抗作为一种抗VEGF药物，对局部及全身均有一定影响。既往有研究表明，玻璃体内注射雷珠单抗的全身不良反应有静脉血栓栓塞、高血压等^［20］；而局部不良反应主要包括眼压升高、白内障、眼部出血、眼内炎等^［21］。本研究中两组患者治疗后发现结膜出血及眼压异常情况，且对症处理后症状均消失，无其他全身及眼部不良反应的发生，证实两种注药方式的安全性较高，考虑到两组患者注药次数相当，推测其不良反应相当可能与之相关。
综上所述，雷珠单抗1+PRN及3+PRN治疗湿性AMD均可较为有效地改善患者视功能，降低视网膜厚度，安全性较高；两种治疗方式能达到相似的治疗效果，临床可根据患者需求选择治疗方案。本研究局限性在于样本量较少，且随访时间较短，未来仍有待进一步扩大样本并延长随访时间进行探讨。