《眼科新进展》 2021年3期
254-258
出版日期：2021-03-05
ISSN:1003-5141
CN:41-1105/R
湿性年龄相关性黄斑变性患者抗VEGF治疗无效的因素分析和视功能预后
年龄相关性黄斑变性（AMD）是世界范围内导致老年人视力下降的主要原因之一。随着我国人口老龄化程度的加重，AMD的发病率呈逐年上升趋势。AMD主要分为湿性和干性两种类型。湿性AMD（wAMD）的特征是脉络膜新生血管（CNV）形成，大约80%的失明患者是由CNV引起的。玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗已经被证明可以改善或维持wAMD患者的视力，然而，个体对抗VEGF治疗的反应也存在显著差异。有研究表明，尽管大部分患者抗VEGF治疗对维持视力和改善解剖结果方面是有效的，但仍有12%~17%的wAMD患者可能对抗VEGF治疗无效［1-3］，表现为与基线相比，视力下降和（或）视网膜中央厚度（CRT）增加，或出现新的渗漏病灶。早期可靠的识别治疗无效患者可减少眼内注射次数，减少患者的经济负担。因此，在治疗前更好地了解治疗反应，成功地预测患者对抗VEGF治疗的效果是非常重要的。本研究主要观察初发wAMD患者行抗VEGF治疗无效的影响因素和视功能预后。
????????1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性收集2018年1月至2019年1月在我院眼科经荧光素眼底血管造影、吲哚菁绿血管造影及光学相干断层扫描（OCT）检查确诊为wAMD患者97例（97眼）。本研究经保定市第一中心医院伦理委员会审核通过；所有患者均知情并签署书面同意书。病例纳入标准：（1）初次诊断未接受治疗者；（2）全身情况良好，无严重心血管或脑血管病者；（3）依从性好，资料完整，随访时间大于6个月。病例排除标准：（1）合并高度近视、糖尿病视网膜病变、视网膜血管疾病等可引起CNV或黄斑水肿的其他眼部疾病者；（2）合并息肉状脉络膜血管病变或视网膜血管瘤样增生者；（3）有内眼手术史、视网膜激光光凝史、玻璃体内给药治疗史或者光动力疗法（PDT）治疗史；（4）屈光间质混浊影响眼底观察和治疗者；（5）高血压、糖尿病等全身疾病控制不良者。如果患者双眼都符合纳入标准，首先接受治疗的患眼纳入本研究。采用3+PRN治疗策略，所有患者注射3次后每个月随访1次，连续随访至少6个月。
1.2 方法
1.2.1 随访及评价指标 统计所有患者年龄、性别、眼别、最佳矫正视力（BCVA）、眼压、晶状体状态、合并系统性疾病等。每次随访均行BCVA、裂隙灯显微镜和OCT检查，评估应答反应情况，并记录玻璃体内重复注射次数及并发症发生情况。BCVA采用国际标准视力表检查，结果转换为最小分辨角对数视力（logMAR）进行统计分析。利用裂隙灯显微镜（日本拓普康，型号：SL-1E）观察患眼眼前节炎症反应，采用OCT（德国Carl Zeiss，Zeiss Cirrus OCT 5000）检测黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）；每次检测均在同一方位进行扫描，并观察视网膜下液（SRF）、视网膜内液（IRF）、视网膜色素上皮脱离（PED）等情况。同时记录患者最后一次随访时的BCVA和OCT形态。按照患者第3次抗VEGF治疗后1个月的应答情况分为有效组和无效组。比较两组间的差异，观察无效患者的后续治疗情况。
????????治疗无效评估标准：（1）形态上：①与基线值相比CMT下降少于10%，或者CMT较基线值增高；②SRF、IRF、PED、出血量增加或无变化；③新发现的SRF、IRF、PED、出血；(2)功能上：与基线视力相比,BCVA下降≥0.1 logMAR。
1.2.2 手术方法 玻璃体内注射抗VEGF药物由同一位有经验的临床医师操作。注射药物前3 d患眼给予左氧氟沙星眼液滴眼，每天4次；用盐酸丙美卡因眼液行表面麻醉3次，于患眼颞下或鼻下方距角巩膜缘3.5 mm处垂直进针，向玻璃体内缓慢注入康柏西普注射液0.5 mg/0.05 mL（成都康弘生物有限公司）或雷珠单抗注射液（ranibizumab，瑞士诺华制药有限公司）0.5 mg/0.05 mL。术毕消毒棉棒轻压针口，观察有无光感及眼压变化。注射后第2天术眼给予左氧氟沙星眼液滴眼，每天4次，连续1周。所有患眼均采用3+PRN的方案治疗，即每个月注射1次、连续注射3次后按需治疗。满足以下情况的任意一种给予重复治疗： (1)CRT增加≥100 μm；(2)新生或持续性SRF/IRF或PED；(3)与以前的视力相比，BCVA下降≥5 个字母数；(4)发现新的CNV或黄斑出血；(5)FFA和ICGA检查显示荧光素渗漏增加或出现新的病变。
1.3 统计学分析 应用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计数资料以百分率表示；计量资料以x?±s表示。组间比较计量资料采用卡方检验，计数资料比较采用独立样本t检验。采用多因素Logistic回归分析治疗无效的独立影响因素。无效组和有效组患者手术前后不同时间点BCVA比较采用重复测量数据两因素方差分析，手术后不同时间点组间BCVA比较采用独立样本t检验。检验水准：α=0.05。
????????2 结果
2.1 一般结果 本研究共收集97例（97眼）wAMD患者的临床资料，其中男56例（56眼）、女41例（41眼）；年龄（71.14±6.32）岁；发病时间（1.9±1.2）a。所有患者中41例（41眼）玻璃体内注射康柏西普注射液，56例56眼注射雷珠单抗注射液。治疗前1型CNV 57眼，2型CNV 23眼，混合型CNV 17眼；治疗前存在SRF 78眼、IRF 31眼、PED 37眼。3次抗VEGF治疗后，52眼表现为病变活动，需重复治疗。治疗过程中所有患眼无全身不良反应，未发生玻璃体积血、持续眼压升高、眼内炎等眼部和心脑血管意外等并发症。随访至3次抗VEGF治疗后6个月，患者玻璃体内注射次数为（4.8±1.1）次；其中雷珠单抗治疗患者注射次数为（4.8±1.2）次，康柏西普治疗患者注射次数为（4.7±1.9）次，差异无统计学意义（P<0.05）。
2.2 治疗前后患者BCVA和CMT变化 治疗前患者BCVA为（0.89±0.21）logMAR，抗VEGF治疗后1个月、2个月、3个月和末次随访时BCVA分别为（0.71±0.15）logMAR、（0.66±0.19）logMAR、（0.52±0.20）logMAR、（0.49±0.17）logMAR，治疗前后BCVA差异有统计学意义（F=34.324，P<0.001）。治疗前患者CMT为（413.5±43.2）μm，治疗后1个月、2个月、3个月和末次随访时CMT分别为（341.6±61.5）μm、（278.5±68.3）μm、（234.2±56.7）μm、（229.4±49.8），治疗前后患者CMT差异有统计学意义（F=42.819，P<0.001）。
2.3 治疗效果情况 连续3次抗VEGF治疗后1个月，根据治疗效果评估标准，21例21眼（21.6%） wAMD患者纳入无效组，76例76眼(78.4%)wAMD患者纳入有效组（见图1和图2）。无效组患者中 1型 CNV 12眼，2型CNV 4眼，混合型CNV 8眼；有效组中1型CNV 45眼，2型CNV 19眼，混合型CNV 9眼，差异无统计学意义（P<0.05）。与有效组比较，无效组患者基线BCVA较差，差异有统计学意义（P=0.02）；有效组患者治疗前后视力和CMT变化差异均有统计学意义（均为P<0.05）；无效组患者治疗前后视力变化差异无统计学意义（P>0.05），CMT变化差异有统计学意义（P<0.05）（见表1）。随访6个月期间，有效组患者玻璃体内注射次数为（4.3±1.1）次，无效组患者注射次数为（5.2±1.4）次，差异有统计学意义（P>0.05）。
2.4 治疗无效的危险因素分析 无效组和有效组患者临床资料比较见表2，单因素分析结果显示：抗VEGF治疗无效与患者年龄、基线BCVA有关。按患者年龄分为<70岁和≥70岁两组，发现患者年龄≥70岁和无效有关（76.2% vs 48.7%，P=0.025），而在性别、眼别、晶状体状态、术前眼压、基线CMT、SRF、IRF、PED、合并高血压和糖尿病、抗VEGF药物等方面，差异均无统计学意义（均为P>0.05）。
????????多因素Logistic回归分析结果显示：年龄（OR=2.132，95%CI=2.314~44.342，P=0.011）、基线BCVA（OR=8.361，95%CI=7.239~32.764，P=0.009）是抗VEGF治疗无效的独立影响因素。
2.5 治疗无效患者后续治疗及预后 治疗无效患者随访（17.8±6.4）个月，随访6个月后，4例患者放弃治疗，12例患者更换抗VEGF药物，5例患者联合PDT治疗。更换抗VEGF药物的12例（57.1%)患者中，4例（33.3%）患者比更换抗VEGF药物前视力有所改善，差异有统计学意义（P<0.05）；联合PDT治疗的5例（23.8%）患者，虽然OCT结果显示黄斑水肿逐渐消退，CMT厚度降低，但视力与单纯抗VEGF治疗差异无统计学意义（P>0.05）。
????????3 讨论
????????目前抗VEGF治疗已被美国眼科学会（AAO）和欧洲视网膜专家协会（EURETINA）作为治疗wAMD的一线治疗方案，虽然多数wAMD患者抗VEGF治疗后效果良好，但仍然有部分患者治疗无效。为了减少昂贵的医药费和不必要的治疗,早期识别玻璃体内注射抗VEGF药物治疗wAMD无效患者是非常有必要的。本研究结果显示，大部分wAMD患者抗VEGF治疗后是有效的，视力改善，CMT厚度下降。尤其在首次注射抗VEGF药物后视力改善显著，CMT厚度下降明显，且抗VEGF治疗安全性较好，未见明显局部及全身副作用。然而，在本研究中，仍有21.6%（21眼）患眼对抗VEGF治疗无效，这个比例略高于以往国外文献报道的抗VEGF治疗不应答的比例［2，4］，分析其原因，可能与不同研究中治疗无效评判标准不同有关。Suzuki等［2］在抗VEGF治疗后12个月评判治疗应答情况，Tarakcioglu等［4］在治疗后3个月和12个月评判应答情况，Iacono等［5］在抗VEGF治疗后1个月、2个月、3个月、6个月分别观察治疗应答情况。本研究在每个月1次、连续3次抗VEGF治疗后评判治疗有无效果，是因为以往的研究表明，大多数的视力获益都可在这一时期完成［6-7］。有研究表明，抗VEGF治疗3个月后的应答反应与患者长期应答反应密切相关［8］。而且，临床治疗决策通常也是根据患者对初始3针负荷治疗后的反应而作出的。因此，初始3针抗VEGF治疗后评估治疗应答反应对于制定个体化治疗方案至关重要。以往的大多数研究是以BCVA丢失的字母数作为有无效果的评判标准［7,9］，也有研究以OCT中CMT的变化作为衡量治疗有无效果的标准［10］，或以眼底检查结果作为衡量治疗应答的标准［2］。BCVA虽然是临床随访过程中最常用且最重要的反映治疗效果的指标，但是基线视力差的患者视力丢失也是有限的，而且，临床上也存在部分患者CMT厚度下降明显但视力变化不显著者。因此，本研究通过功能和形态学参数的组合，以BCVA和CMT的变化同时作为治疗效果反应的评判标准。另外，本研究是基于临床实践的回顾性研究，因此纳入了基线视力较低的患者。在大多数研究中，这些患者是不包括在内的。本研究结果发现，基线视力差是抗VEGF治疗无效的影响因素，这也是本研究中无效患者比例高的原因之一。
????????虽然VEGF在wAMD的发展中发挥关键作用，目前还不完全了解为什么一些患者对抗VEGF治疗无效。研究显示，一些细胞因子可能在AMD发展中发挥更突出的作用［11］。此外，补体系统和炎症反应过程有助于wAMD的发生进展［12］。遗传因素在抗VEGF治疗反应中的作用也逐渐被认识［13］。根据以往的研究报道，一些基线临床特性，包括年龄、CNV大小、PED类型与抗VEGF治疗后的视力结果之间存在强相关性［2,14］。本研究分析了性别、年龄、眼别、晶状体状态、术前眼压、基线CMT、SRF、IRF、PED、合并高血压和糖尿病、抗VEGF药物等因素对治疗不应答的影响，发现患者抗VEGF无效的发生可能与患者年龄及基线BCVA有关。近年来也有关于年龄与抗VEGF治疗应答反应之间的研究，Lanzetta等［14］研究显示，越年轻的患者玻璃体内注射阿柏西普后52周视力获益越大。Ying等［15］研究表明，高龄与视力预后差和视力获益低有关。与上述的研究结果一致，本研究中按患者年龄分为<70岁和≥70岁两组，发现高龄是治疗无效果发生的独立危险因素。年轻的wAMD患者更有可能实现良好的视力预后。基线视力与治疗反应的关系目前并不明确。及时对wAMD患者进行抗VEGF治疗已被证明对改善患者视力是有益的［7］，并有报道称基线BCVA良好的患者比基线BCVA较差的患者预后更好［16］。如果不治疗，基线BCVA高的患者随着时间的推移出现视力丧失的可能性更大［17］。Asten等［1］研究认为，基线视力是治疗无效的危险因素，基线视力差预示着视网膜光感受器细胞结构和功能破坏更加严重。Hara等［10］研究认为，基线视力与抗VEGF治疗的应答反应无关。也有研究者认为基线视力与应答反应无关，前3针负荷剂量治疗后患者视力变化趋势可有效地预测治疗应答情况［6］。基线视力与应答反应之间的关系仍有待进一步研究。
????????抗VEGF治疗无效并不意味着治疗的结束，研究者不断探索新的治疗策略，如更换为其他的抗VEGF药物、增加药物剂量，联合PDT或联合抗炎治疗。本研究治疗无效的21例患者中，12例患者更换了抗VEGF药物，将抗VEGF药物从雷珠单抗改为康柏西普或从康柏西普改为雷珠单抗，仅有33.3%患眼视力得到改善；5例患者抗VEGF治疗无效联合PDT治疗后虽然CMT厚度下降，但是并没有改善患者的视力。临床治疗过程中，尽早识别对抗VEGF治疗无效果的wAMD患者，并采用其他疗法，使无效患者尽早开始更合适的治疗以达到最佳治疗效果，这对wAMD患者来说是非常重要的。
????????本研究存在的不足之处主要有：本研究是回顾性研究，虽然包括了大多数临床病例，但是不同医师对治疗药物的选择和随访的时间等略有不同。故抗VEGF治疗后不应答患者的确切影响因素和视力预后仍有待进一步探讨；本研究样本量较小，随访观察时间短；另外，不同个体的遗传和环境因素的不同均可能导致本研究结论的不全面。今后仍需大样本、多中心、长时间的临床试验进一步深入研究。
????????综上所述，本研究回顾性分析97例（97眼）wAMD患者的临床资料，发现21.6%患者对连续3次玻璃体内注射抗VEGF药物治疗无效。高龄和基线视力差是抗VEGF治疗无效发生的独立影响因素。如何根据患者对药物的反应制定个体化的治疗方案以达到最佳的疗效仍需进一步探讨。