《眼科新进展》 2021年2期
174-177
出版日期：2021-02-05
ISSN:1003-5141
CN:41-1105/R
康柏西普联合激光光凝治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿患者远期视力恢复的影响因素研究
视网膜分支静脉阻塞(BRVO)可导致黄斑区缺血、水肿，诱发导致视力严重下降的视网膜新生血管。过去，视网膜激光光凝为其主要治疗方法，但该方法对提高视力的效果有限，并且激光在一定程度上可能损伤视网膜［1］。玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿(ME)效果良好，目前已成为新的一线治疗方案［2］。然而，临床上部分患者治疗后出现ME复发、顽固性ME，或水肿消退但视力不提高等情况。目前影响患者最终视力的具体因素尚未完全清楚。新一代的光学相干断层扫描血管成像(OCTA)在评估眼底血管，尤其是黄斑区血管形态方面优于传统眼底血管造影［3］。因此，本研究主要观察并评估康柏西普联合视网膜激光光凝治疗BRVO继发ME患者黄斑区微血管结构和视网膜形态变化情况，并初步探讨其与远期视力预后的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性病例分析。将2019年1月至2020年1月在常州市第三人民医院眼科中心检查确诊的缺血型BRVO继发ME(BRVO-ME)患者30例30眼纳入本研究，其中男18例18眼、女12例12眼，均为单眼发病；年龄 47～67(56.50±5.89)岁。病例纳入标准：（1）无灌注区面积超过5个视盘直径；（2）血压<140／90 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，无全身基础疾病；（3）病程<3个月；（4）所有患者均知情并签署同意书。病例排除标准：（1）曾经接受过ME治疗者；（2）有青光眼潜在诱发因素者；（3）继发于其他疾病的ME患者；（4）除BRVO外有其他眼部疾病者；（5）有药物过敏史，不能行荧光素眼底血管造影（FFA）检查者；（6）有眼部外伤史者。本研究经我院伦理委员会审查批准，并遵循赫尔辛基宣言。
1.2 治疗方案及方法 本研究采用 1+PRN(按需注射)的治疗方案。是否再次治疗由随访情况决定。再次治疗指征：BCVA降低≥2行或CMT增厚≥100 μm。两次治疗时间至少间隔4周。玻璃体内注射流程：1 mL注射器抽取10 g·L-1康柏西普0.05 mL（含康柏西普0.5 mg），于角膜缘后3.5 mm处垂直注入，完成后指测眼压，涂抗生素眼膏包扎术眼。玻璃体内注射药物后1周行激光光凝治疗。采用美国科医人公司多波长激光机对造影显示的无灌注区进行象限性光凝。每次光凝时间间隔1周。激光参数：光斑直径50 μm，曝光时间0.2 s，光斑反应Ⅱ级，光凝斑间距约1个光斑直径，单次范围≤1/4个象限。治疗后给予抗生素眼液滴眼，每天4次，连续3 d。视网膜局部出血无法光凝者，待出血吸收后进行补充光凝。
1.3 方法 所有患者均行最佳矫正视力（BCVA）、FFA、光学相干断层扫描(OCT)和OCTA检查，视力采用logMAR记录统计；眼底彩色照相采用英国Daytona免散瞳超广角眼底照相机；FFA检查采用德国Heidelberg公司Spectralis HRA。每眼每个参数均测量3次取平均值用于统计学分析，治疗后平均随访9个月。将随访6个月后的BCVA定义为远期视力。观察远期视力与基线视力、黄斑中心凹厚度（CMT）和OCTA检查各参数的相关性；其中，观察指标降低值=治疗后观察值-治疗前观察值。同时评估药物的眼部或全身不良反应发生情况。
1.4 OCTA检查方法 以静脉阻塞侧定义为受累侧。采用美国Zeiss公司的AngioPlex Cirrus HD-OCT 5000型OCTA仪对患眼进行OCTA检查。光源波长840 nm，频宽45 nm，A扫描为每秒68 000次。选择以黄斑为中心的3 mm×3 mm区域进行扫描，包含300×350条B扫描线。单次OCTA图像进行4次扫描，以去除眼球运动伪迹。图像信号强度>6，设备自带软件自动识别拟定区域并测量浅层视网膜毛细血管网(SCP)血流密度、黄斑中心凹无血管区域(FAZ）面积和周长，并测量CMT。
1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0软件行统计分析。所有计量资料均行正态性检验；正态分布资料以x?±s表示。治疗前后不同时间计量资料比较采用配对t检验。Pearson相关性分析远期视力与各观察指标的相关性。检验水准：α=0.05。
2 结果
2.1 治疗前后不同时间患眼各项指标比较 治疗前后不同时间患眼各项指标比较见表1，结果显示：治疗后1个月，患眼SCP血流密度较治疗前降低（1.92±3.04）%，差异有统计学意义（t=3.458，P=0.002）；CMT较治疗前下降（279.13±121.44）μm，差异有统计学意义（t=12.589，P=0.000）；BCVA较治疗前下降（0.51±0.52）logMAR，差异有统计学意义（t=5.323，P=0.000）。治疗后6个月，患眼BCVA较治疗前明显好转，CMT下降显著，差异均有统计学意义（t=11.917、11.334，均为P=0.000）；SCP血流密度降低，但与治疗前相比差异无统计学意义（t=1.726，P>0.05）；FAZ面积和周长较治疗前增加明显，差异均有统计学意义（t=-2.554、-6.394，均为P<0.05）。
????????BRVO-ME患眼注药次数为（2.40±0.89）次。随访期间未出现手术并发症以及眼部或全身药物不良反应情况。
2.2 远期视力与各因素的相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，远期BCVA与治疗前BCVA、治疗后1个月BCVA下降值和治疗后1个月CMT降低值均呈正相关（r=0.584、0.363、0.539,均为P<0.05）,与治疗后1个月SCP血流密度下降值呈负相关（r=-0.370,P<0.05）(见图1)。与年龄及治疗前的FAZ面积、FAZ周长、SCP血流密度、CMT均无相关性（r=-0.221、0.074、0.284、0.088、0.261，均为P>0.05）。
3 讨论
????????在BRVO-ME患者中，黄斑区中心凹感光细胞损伤和黄斑缺血被认为与视觉功能受损有关，ME被认为是最常见的导致视力丧失的因素［4］。众所周知，VEGF水平与BRVO患者的黄斑部病变严重程度密切相关［5］。康柏西普为全人源化重组融合蛋白，其可通过抑制VEGFA所有亚型，阻断VEGFB及胎盘生长因子，提高视网膜毛细血管通透性，从而达到临床治疗ME的效果［6］。但是，BRVO的病程较长，部分患者会出现ME反复发作、顽固性ME，造成视网膜光感受器细胞损伤，严重影响视力，所以在临床工作中我们需要找到快速评估BRVO-ME患者预后的指标。因此，本研究中我们利用OCTA观察并评估BRVO-ME患者抗VEGF药物治疗前后视网膜黄斑区微循环的变化。所纳入患者均未合并其他眼底疾病，排除因其他眼底病变对检查结果的干扰。
????????本研究结果显示，抗VEGF药物治疗后，30例BRVO-ME患者ME得到有效缓解，视力提高明显，疗效显著。曾有学者认为抗VEGF治疗会降低视网膜黄斑区血流灌注［7］，但本研究结果显示，SCP血流密度仅在治疗后1个月有明显下降，远期变化不显著，表明抗VEGF药物治疗可能仅短期降低黄斑区SCP血流密度，而并不影响远期SCP血流密度。Fukami等［8］研究指出，玻璃体内注射抗VEGF药物可引起视网膜短暂性血管收缩，并发现在静脉阻塞患者视网膜血流成像中血流速度明显降低，这可能解释了本研究结果：在短期随访中，平均FAZ面积略有增加，而SCP血管密度略有降低。
????????既往文献报道，BRVO患者视网膜血流灌注情况与视力恢复有密切联系［9］。本研究中对远期视力和相关参数进行相关性分析结果显示，患者远期视力与治疗后1个月SCP血流密度下降程度呈负相关，而与基线时SCP血流密度无相关性。也就是说，患者治疗后1个月SCP血流下降程度越小，远期视力就越好，提示SCP血流密度改善对远期视力恢复有一定的预测意义。早期视网膜浅层血流灌注情况明显改善的患者更可能在治疗后获得远期视力提升。同时本研究结果也显示，患者术后早期视力提高与远期视力呈正相关。因此，我们通过观察早期患者黄斑区视网膜血流灌注情况和视力提高水平，即可初步预测患者远期视力预后。丁小燕等［10］通过将38例BRVO患者分成“视力恢复良好组”和“视力恢复不良组”进行研究结果显示，“视力恢复不良组”高达78.6%（11/14）的患者黄斑中央凹附近毛细血管拱环破坏，而在“视力恢复良好组”这一比例仅为45.8%（11/24）。此研究进一步证实了术前黄斑区缺血是造成术后远期视力不佳的主要危险因素。然而，既往有学者认为，视网膜黄斑中心凹SCP血流密度与ME导致的血管移位有关，故存在SCP血流密度的恢复是由于黄斑持续水肿挤压、聚集血管的可能［11］。因此，目前我们亟需大样本量的前瞻性随机对照研究来进一步分析及预测可能引起视网膜黄斑中心凹SCP血流密度改变的影响因素。
????????从ME发生发展的机制上分析，被破坏的血-视网膜屏障是引起液体渗漏的主要原因。Müller细胞是细胞间质中调控水和离子浓度的重要参与者［12］，细胞内液及细胞外液积聚的速度超过Müller细胞清除能力时则会发生ME。因此，有些患者治疗后ME迅速消退可能和自身血-视网膜屏障紧密连接功能并未完全破坏，渗漏比较轻微，而Müller细胞的泵功能良好有关。如果注射后视网膜厚度没有明显变化，则可能是因为血-视网膜屏障的紧密连接破坏严重或Müller细胞遭到损伤，所以即使长期治疗，效果还是不佳。在本研究中，患者治疗后1个月CMT降低值与远期视力呈正相关，结果与既往文献报道一致［13］。即ME早期消退越明显，远期视力恢复越好。我们推测患者早期CMT的降低可能一定程度上反映了视网膜Müller细胞的功能恢复，故治疗后早期ME的消退情况对后续治疗具有一定的指导意义。
????????另外，本研究随访中发现FAZ面积持续逐渐增大，考虑和抗VEGF药物治疗后SCP血流密度下降有关，但在本研究中抗VEGF药物治疗后SCP血流密度基本无改变，故我们猜测FAZ面积的增大可能和疾病进展有关。黄斑区血流灌注随病程进展减少的趋势可能是视网膜静脉阻塞从非缺血型到缺血型转变的特征［14］。Campochiaro等［15］研究也发现，每个月注射抗VEGF药物只能延缓VEGF的释放，但远期不能阻止这一进程。年龄被认为是视网膜静脉阻塞的危险因素之一［16］。本研究中，我们并未发现年龄与远期视力预后之间的关系，这可能与样本量偏小、对入选样本的年龄没有进行分段有关。
????????综上所述，术前存在的黄斑血流灌注不足是导致BRVO-ME治疗后视力恢复不佳的重要影响因素。术后早期视网膜SCP血流密度下降幅度低、视力提高快、ME消退的患者远期视力改善明显。因此，我们推荐对BRVO-ME进行早期积极的抗VEGF治疗，并对黄斑缺血、水肿情况等进行分析。为避免由于病情反复造成视力不可逆性损伤，减少患者经济负担，我们建议在临床中对于顽固性ME，眼科医师应尽早调整治疗方案。本研究为回顾性分析，存在样本量小、随访时间短和缺乏视网膜深层血流密度等观察指标的不足，有待多中心、大样本的试验进一步验证。