《眼科新进展》 2021年1期
75-78
出版日期：2021-01-05
ISSN:1003-5141
CN:41-1105/R
羟苯磺酸钙联合康柏西普治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效和安全性
????????糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是糖尿病视网膜病变（DR）的重要组成部分。近年来随着饮食结构的改变及人口老龄化，DR发病人数逐渐增多，DME发病率也不断增高，严重危害患者视力［1］。目前，玻璃体内注射康柏西普眼用注射液(conbercept ophthalmic injection，COI)是治疗DME的常用方法。COI是由我国研发的用于治疗眼底血管性疾病的药物。它通过与血管内皮生长因子(VEGF)受体结合阻断VEGF受体激活，从而抑制内皮细胞增殖和血管生成，达到治疗眼底血管性疾病的目的。研究显示，羟苯磺酸钙是一种血管保护剂，已被应用于DR治疗，可有效改善患者眼内血管病变，提高COI疗效，受到人们的关注和重视［2］。此外， VEGF和基质细胞衍生因子1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）属于促进并加快血管新生的细胞因子，在DME视网膜内血管新生中具有重要作用，二者与DME病情密切相关［3］。本研究分析羟苯磺酸钙联合康柏西普治DME患者房水VEGF、SDF-1含量的影响，探讨羟苯磺酸钙联合康柏西普治疗DME的临床效果和安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料和分组 选取2018年3月到2019年9月在西安市第一医院眼科进行治疗的DME患者86例104眼，依据随机数字表法将患者随机分为COI组（43例50眼）和联合组（43例54眼）。两组患者性别、DR分期、糖尿病病程、身体质量指数以及空腹血糖比较，差异均无统计学意义（均为P>0.05）。患者治疗前均已了解治疗风险并签署知情同意书，本研究得到西安市第一医院伦理委员会审批。
1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）符合参考文献［4-5］中DME的诊断标准；（2）病程>3 a，DR分期为Ⅳ~Ⅵ期；（3）年龄40~80岁，无精神病病史；（4）签署知情同意书。排除标准：（1）治疗前1个月空腹血糖>11.0 mmol?L-1；（2）患有高度近视及其他非DR眼底病；（3）患有心脏、肝脏、肾脏等严重疾病；（4）治疗前1个月有抗VEGF、免疫治疗、激素治疗、放射治疗或化学治疗等治疗史。
1.3 方法
1.3.1 治疗前准备 所有患者术眼均由同一组医务人员完成视力、裂隙灯、散瞳后眼底镜、非接触性眼压、眼底照相、黄斑区OCT等检查；治疗前3 d用左氧氟沙星滴眼液滴眼；术前采用奥布卡因表面麻醉，常规消毒铺巾，开睑器开睑。
1.3.2 治疗方法 COI组给予患者玻璃体内注射COI治疗，以30G注射针头于颞下角巩膜缘外3.5~4.0 mm垂直于眼球壁缓慢刺入巩膜，针尖朝向眼球中心，缓慢注射0.05 mL（0.5 mg）COI（成都康弘生物科技有限公司），注射完毕后缓慢退出针头，用无菌棉签轻压30 s后，涂抗生素眼膏，包眼，术后滴左氧氟沙星滴眼液7 d。每月玻璃体内注药1次，共注射3次。联合组在COI组基础上给予患者羟苯磺酸钙胶囊治疗，即口服羟苯磺酸钙胶囊（上海朝晖药业有限公司），每次0.5 g，每天3次，共3个月。
1.3.3 治疗后观察及随访 所有患者治疗3个月后完成随访工作，门诊随访均进行裂隙灯检查、 眼底检查、眼底照相及黄斑区OCT检查；比较两组患者房水VEGF、SDF-1含量及黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）、最佳矫正视力（BCVA）以及并发症发生情况。于治疗前、治疗后，自角膜缘内1 mm行前房穿刺并抽取房水0.1 mL，采用酶联免疫吸附试验检测VEGF、SDF-1含量，试剂盒均购自上海康朗生物科技有限公司；于治疗前及治疗1个月、3个月后，行OCT检查测量CMT，采用A3720811型标准化logMAR视力表测量患者BCVA；分析患者并发症发生情况。
1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，治疗前及治疗后的资料行重复测量方差分析，计数资料采用χ2检验。检验水准：α＝0.05。
2 结果
2.1 两组患者房水VEGF、SDF-1含量比较 联合组和COI组治疗前患者房水VEGF、SDF-1含量相比，差异均无统计学意义（均为P>0.05）；治疗3个月后，联合组和COI组患者房水VEGF、SDF-1含量均明显低于治疗前，且联合组均低于COI组，差异均有统计学意义（均为P<0.05）（见表1）。
2.2 两组患者CMT比较 联合组和COI组患者治疗前CMT相比，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗1个月、3个月后，联合组和COI组患者CMT均低于治疗前，且联合组CMT低于COI组，差异均有统计学意义（均为P<0.05）（见表2）。
2.3 两组患者BCVA比较 联合组和COI组患者治疗前BCVA相比，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗1个月、3个月后，联合组和COI组患者BCVA均明显高于治疗前，联合组患者BCVA均高于COI组，差异均有统计学意义（均为P<0.05）（见表3）。
2.4 两组并发症发生情况 治疗过程中和治疗后，COI组和联合组分别出现眼压升高3眼和2眼，结膜充血各2眼，玻璃体积血各1眼；两组并发症发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；所有并发症均为轻度并可自行缓解，且两组均未出现前房闪辉、眼内炎、晶状体混浊、视网膜脱离以及羟苯磺酸钙胶囊相关不良反应等并发症。
3 讨论
????????DME是2型糖尿病患者常见的并发症之一，由于长期慢性高血糖导致视网膜循环障碍，血管渗透性增加，血-视网膜屏障破坏，液体和蛋白渗漏至黄斑，导致黄斑肿胀，对患者视力造成影响，严重者可致盲［6］。
????????DME发病与视网膜新生血管密切相关，视网膜循环障碍会引起血管内皮细胞和色素上皮细胞病理性损害，导致视网膜毛细血管阻塞、组织缺血缺氧，进而刺激新生血管生成因子的过表达，使视网膜黄斑区动静脉及毛细血管壁通透性增加，血液成分渗出，最终引发黄斑水肿。因此，抗新生血管治疗对DME具有重要的作用［7］。研究报道，玻璃体内注射抗VEGF药物是DME有效的治疗方法，其中康柏西普是一种新型抗VEGF的融合蛋白，具有靶向阻断VEGF与受体结合的作用，抑制视网膜内血管通透性增加及新生血管形成，从而达到治疗的目的［8-9］。羟苯磺酸钙是临床常用的血管保护药，通过作用于毛细血管的内皮细胞层和基底层可产生抑制血管活性物质活性的作用，可有效降低血管通透性、维持基底膜稳定，改善微血管病变，除此之外它还具有降低血液黏稠度，改善血液循环的作用。在DR治疗中，羟苯磺酸钙可提高疗效，延缓病情进展［10-11］。
????????本研究结果显示，在治疗3个月后联合组和COI组患者房水VEGF、SDF-1含量均低于治疗前，且联合组均低于COI组，表明羟苯磺酸钙联合COI能够改善DME患者VEGF、SDF-1水平。SDF-1是趋化因子蛋白家族中有趋化细胞生长、增殖作用的成员；VEGF可促进有丝分裂素与内皮细胞受体结合，引起内皮细胞增殖并形成新生血管，并可促进SDF-1合成共同参与血管新生。VEGF、SDF-1表达水平升高可促进视网膜内血管通透性增加及血管新生，故二者可反映DME患者病情［12-13］。康柏西普具有靶向阻断VEGF与受体结合的作用，通过在DME患者玻璃体内注射康柏西普，能有效抑制视网膜黄斑区VEGF与受体结合，减少了VEGF生成并抑制了其对SDF-1合成的促进作用，最终降低了VEGF、SDF-1水平。如果单独应用康柏西普，疗效单一，易受个体差异影响，会导致部分病情严重的患者未能有效抑制VEGF、SDF-1的生成。本研究联合应用羟苯磺酸钙胶囊，它能够作用于毛细血管的内皮细胞层和基底层，抑制DME患者体内血管活性物质活性，尤其是能有效抑制视网膜黄斑区VEGF、SDF-1表达，进一步降低患者房水VEGF、SDF-1含量。
????????本研究治疗1个月、3个月后，联合组和COI组患者CMT明显低于治疗前，且联合组CMT明显低于COI组，联合组BCVA明显高于COI组，表明羟苯磺酸钙胶囊联合COI能有效改善DME患者CMT、BCVA，这与其他研究结果相一致［14-15］。这是由于康柏西普能够减少VEGF、SDF-1的生成，降低DME患者视网膜黄斑区动静脉及毛细血管通透性，抑制血管新生，从而有效减轻患者黄斑水肿，降低CMT，提高BCVA。联合羟苯磺酸钙胶囊则能进一步降低DME患者房水VEGF、SDF-1水平，有利于发挥协同效果，从而更有效地减轻患者黄斑水肿，促进视力提高。
????????此外，本研究中，联合组和COI组并发症发生率差异不明显，两组均未出现前房闪辉、眼内炎、晶状体混浊、视网膜脱离以及羟苯磺酸钙胶囊相关不良反应等并发症，说明羟苯磺酸钙联合康柏西普治疗不会增加并发症的发生，安全性好。
????????综上所述，羟苯磺酸钙联合康柏西普可有效降低DME患者房水VEGF、SDF-1水平，降低CMT，提高BCVA，且安全性好，值得临床推广应用。