《眼科新进展》  2019年10期 952-955   出版日期：2019-10-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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雷珠单抗和阿柏西普对年龄相关性黄斑变性患者外层视网膜管状结构的影响


        年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration,AMD）系指无明显诱因的黄斑区慢性、进行性衰老性变化，是造成不可逆视力丧失的重要原因^［1］。随人口老龄化进程的加快，我国AMD发病率逐渐上升^［2］。AMD是造成我国50岁以上人群视力退化的关键原因^［3］。AMD可分为干性AMD与湿性AMD，晚期AMD以湿性多见，一线治疗以眼内抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）类药物为主，可改善患者视力。但研究发现，接受抗VEGF治疗视力无改善的AMD患者光学相干断层扫描（optical coherence tomography,OCT）可见的外层视网膜管状结构（outer retinal tubulation,ORT）常被误诊为视网膜下积液或囊样水肿，导致过度治疗^［4］。有学者指出，ORT一旦出现随后便持续存在，常规抗VEGF治疗无效^［5］。也有研究表明，抗VEGF治疗前即存在ORT的患者视力及预后通常较差^［6］，但目前临床报道尚少。基于此，本研究拟对抗VEGF药物雷珠单抗和阿柏西普对AMD患者ORT的影响展开分析，探究抗VEGF药物是否对ORT存在改善作用，为临床指导AMD抗VEGF药物的使用提供依据，现报告如下。
1　资料与方法
1.1　一般资料　收集2016年2月至2018年1月医院收治的110例（142眼）AMD患者的临床资料。按治疗方式分为雷珠单抗组（65例82眼）与阿柏西普组（45例60眼）。
1.2　纳入与排除标准　所有患者均经荧光素眼底血管造影术(fluorescein fundus angiography,FFA)、吲哚菁绿血管造影(indocyan-nine green angiograph,ICGA)、OCT检查确诊为湿性AMD；年龄＞55岁；入院后接受抗VEGF药物雷珠单抗或阿柏西普治疗；完成至少24个月随访调查，随访期间按需接受抗VEGF药物治疗；临床及随访资料完善。排除标准：息肉状脉络膜血管病变；病理性近视；非继发于湿性AMD的脉络膜新生血管病变；合并屈光间质混浊者；有黄斑部激光光凝、周边视网膜光凝及白内障手术史者；近3个月有眼部用药史者；合并青光眼、视网膜色素上皮撕裂或脱离者以及其他影响OCT检查的眼部疾病者；合并心肝肾肺器质性功能障碍者；对研究用药过敏者；妊娠或哺乳期女性。
1.3　方法　雷珠单抗组患者接受眼内注射雷珠单抗（瑞士 Novartis Pharma Schweiz AG生产）治疗，每次0.5 mg，阿柏西普组接受眼内注射阿柏西普（德国拜耳医药公司生产）治疗，每次2.0 mg，两组均每2个月注射1次。给药前妥布霉素滴眼液滴眼，每天4次，注射前充分清洗结膜囊，眼球表面麻醉，取30 G针头自颞下方眼角膜缘下4 cm垂直于巩膜缘进针，刺入眼球深度5 mm左右，自玻璃体内缓慢注射雷珠单抗0.5 mg/阿柏西普2.0 mg，完毕后退针，湿棉签轻柔按压针口30 s，避免反流，眼压正常包扎患眼。术毕持续应用妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼，每天6次，均治疗3个月。注药后每个月复查OCT，随后根据患者患眼病情变化选择注射雷珠单抗或阿柏西普。再治疗标准^［8］：黄斑区视网膜厚度增加超过100 μm；视网膜下液或视网膜水肿；出现视网膜新出血；短期内视力降低超过5个字母数；或FFA检查存在活动性脉络膜新生血管病变。两组再治疗方式与初治相同，均随访24个月。
1.4　观察指标　（1）视力筛查。两组治疗前以及治疗后6个月、12个月、24个月均采用ETDRS视力表测定患者最佳矫正视力。（2）OCT检查^［7］。两组治疗前以及治疗后6个月、12个月、24个月均进行OCT检查（德国Heidelberg Spectralis OCT仪），采用内注视法进行检查，对所有患者眼部黄斑区进行扫描，以黄斑中心凹为中心行30°×25°范围放射状扫描，长度6.0 mm，启动降噪技术降噪，每次扫描质量确保≥30 dB，每例患者均获取12张OCT图像，自动测定黄斑中心凹（黄斑中心凹1 mm区域内）厚度（central foveal thickness,CFT），即视网膜内表面最低点至视网膜色素上皮细胞层内侧边界距离^［8］，并选用2名高资历眼科医师对OCT图像阅片，观察ORT发生情况（以出现圆形或椭圆形强反射边界包绕弱反射空间结构为发生ORT）及其形态、大小、数量、位置及抗VEGF治疗后形态的变化^［9］。
1.5　统计学方法　数据采用SPSS 19.0软件分析，计量资料采用x?±s表示，组间比较采用独立样本t检验；重复测量数据采用单因素方差分析，组内行LSD-t检验；计数资料采用构成比（%）表示，组内行χ²检验。检验水准：α=0.05。
2　结果
2.1　两组基线资料比较　两组性别、年龄、病程、最佳矫正视力等基线资料比较差异均无统计学意义（均为P>0.05），见表1。
2.2　两组随访眼数比较　基线、治疗后6个月两组随访眼数比较差异均无统计学意义（均为P>0.05）；治疗后12个月、24个月雷珠单抗组随访眼数均高于阿柏西普组，差异均有统计学意义（均为P<0.05），见表2。




2.3　两组治疗前后视力变化比较　两组治疗后不同时间最佳矫正视力均有一定程度上升，治疗后6个月、12个月、24个月最佳矫正视力均高于同组治疗前（均为P<0.05），但组间不同时间最佳矫正视力比较差异均无统计学意义（均为P>0.05），见表3。



2.4　两组治疗前后CFT比较　两组治疗后不同时间CRT均较治疗前降低（均为P<0.05），但两组组间不同时间比较差异均无统计学意义（均为P>0.05），见表4。



2.5　两组治疗不同时间ORT发生率比较　治疗后6个月、12个月、24个月两组ORT发生率较均基线上升（均为P<0.05），但组间比较差异均无统计学意义（均为P>0.05），见表5。两组存在ORT的患者每张OCT图像均可见1~4个ORT，可见独立存在圆形或椭圆形高反射环，内部见低反射或非均匀点状高反射，多见于外核层，与视网膜囊样水肿区相邻。



3　讨论
        AMD以黄斑部视网膜、视网膜色素细胞及脉络膜病变为特点，可引起进行性视功能障碍，导致中心视力丧失，尤其是湿性AMD进展速度快，对视力影响较大^［10-11］。眼内注射抗VEGF药物是目前治疗湿性AMD的主要手段，常用药物包括雷珠单抗及阿柏西普等新型生物制剂，其均对脉络膜新生血管生长存在抑制作用，可控制AMD病情，但无法控制脉络膜新生血管复发^［12］，因此，须对湿性AMD进行长期管理，一般视病变类型、全身情况及病情变化给予再治疗^［13］。OCT则为无创筛查眼部黄斑部神经上皮层及色素上皮层细微结构特征的有效手段，是指导抗VEGF药物治疗的基础。目前视网膜下液被认为是脉络膜新生血管生成所产生的活动性病变，与视网膜内积液、术中出血共同被认为是指导湿性AMD再治疗的征象^［14］。但在OCT图像中ORT与视网膜下液及水肿表现相似，必须重视其鉴别。
        胡军平等^［15］将ORT定义为OCT上视网膜外核层椭圆形或圆形高反射边且内部呈低反射或非均匀高反射的结构。AMD患眼内ORT系由存活光感受器纤维瘢痕表面所连接形成^［16］。本研究发现，ORT位于外核层，常呈单个分布，与视网膜囊样水肿区相邻，位于黄斑区视网膜色素上皮细胞损伤处及其与脉络膜纤维瘢痕上侧；而视网膜囊样水肿则存在于内核层，可见多个小囊腔，多呈蜂窝状；而AMD患者视网膜下液通过视网膜神经上皮层，未见高反射边，可作为ORT与视网膜囊样水肿鉴别要点。赵露等^［17］研究指出，OCT可见ORT高信号管壁结构，且ORT一旦出现便持续存在，抗VEGF治疗无法改善，但视网膜囊样水肿可通过抗VEGF治疗后消失。本研究中，湿性AMD患者ORT特点与上述报道相符，因此必须避免湿性AMD伴ORT的过度抗VEGF治疗。也有研究表明，抗VEGF治疗前存在ORT的患者视力改善不典型^［18］。魏艳丽等^［19］表示，ORT患者黄斑部萎缩病灶进展较无ORT患者慢，但尚缺乏远期随访证实。本研究中患者均给予24个月远期随访调查，且通过OCT评定抗VEGF对ORT的近远期影响为本研究较既往研究的创新点，结果发现，多数湿性AMD患者ORT病灶相邻视网膜外层结构破坏相对严重，因而基线视力差，而经过抗VEGF治疗后，两组最佳矫正视力均上升，CFT均减少，黄斑区水肿改善主要与雷珠单抗与阿柏西普均可特异性与血管内皮生长因子结合并抑制其生物学效应，抑制黄斑区新生血管生成，改善黄斑水肿及黄斑形态，促进患者脱落视网膜色素上皮细胞复位，并改善其视力有关。但患者治疗后6个月视力略有降低，考虑到与部分患者发生ORT有关，导致患者外层视网膜结构遭到破坏，造成视力降低。同时本研究中两组均完成24个月随访，治疗后12个月、24个月雷珠单抗组治疗眼数较阿柏西普组多，但两组治疗不同时间ORT发生率比较差异均无统计学意义，且随时间推移，两组ORT发生率均上升，与陈秀丽等^［9］研究表明ORT病变抗VEGF治疗无效的结论相同，证实ORT与疾病进展有关，且抗VEGF对已存在ORT无改善。
        综上，湿性AMD患者采用抗VEGF药物可改善视力及黄斑形态，但发生ORT后抗VEGF对其治疗无效，不能使ORT改善或消失，且随时间的推移ORT发生率逐渐上升，正确认识ORT与视网膜下积液及视网膜囊样水肿的不同，避免过度治疗，对湿性AMD的治疗有重要的临床指导价值。但本研究样本数量较少，且尚未对ORT出现的机制展开研究，存在一定的局限性，后续需扩充样本数量对ORT发生的机制展开深入研究。