《眼科新进展》  2019年7期 666-669   出版日期：2019-07-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
地塞米松玻璃体内植入剂Ozurdex治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的短期疗效


        视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是常见的视网膜血管疾病［1-2］。RVO导致视网膜缺血缺氧，血-视网膜屏障或（及）视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）层功能受损，血管通透性增加和血管内皮生长因子浓度的上调，使视网膜厚度增加，累及黄斑时，可致黄斑水肿（macular edema，ME）［3］。视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿（macular edema secondary to retinal vein occlusion，RVO-ME）是导致视力下降的最主要原因［4］。目前，玻璃体内注射激素［5］或抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药［6-7］是治疗RVO-ME的有效手段。地塞米松（dexamethasone，DEX）玻璃体内植入剂Ozurdex，是一种治疗RVO-ME的缓慢释放的水溶性眼内制剂［8］。本研究通过玻璃体内注射新药物Ozurdex与雷珠单抗治疗RVO-ME的疗效比较，评估Ozurdex的临床有效性。
1　资料与方法
1.1　一般资料　选择2018年1月至12月就诊于佛山市第二人民医院的RVO-ME患者（42例42眼）的资料进行回顾性分析，其中男19例，女23例。将其分为两组：DEX组（注射Ozurdex）11例和抗VEGF组（注射雷珠单抗）31例。DEX组中3例单纯行玻璃体内注药术，其余8例均为玻璃体内注药联合视网膜激光光凝。抗VEGF组中6例为单纯玻璃体内注药术，其余25例为玻璃体内注药联合视网膜激光光凝。入选标准：（1）年龄>18岁；（2）结合眼底照相、眼底荧光素血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）与光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）仪检查，明确诊断为RVO-ME，包括视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）；（3）中央视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）>250 μm。排除标准：（1）近期有心脑血管意外或者症状的患者；（2）有青光眼病史或者高危房角的患者。
1.2　方法
1.2.1　手术方法　（1）所有患者均知情同意。（2）术前3 d开始局部滴5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液，每天4次，每次1滴。（3）患者术前给予复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳（即对光反射消失），分别给予50 g·L-1 聚维酮碘溶液1 mL浸泡消毒结膜囊约2 min和生理盐水20 mL冲洗结膜囊，盐酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉。（4）Zeiss S88显微镜下操作：采用30G注射针头在距离角膜缘3.5~4.0 mm的巩膜处穿刺至眼球中心，注入雷珠单抗0.05 mL（10 g·L-1）；或采用DEX自带的22G无菌专用给药器，在距离角膜缘3.5~4.0 mm的巩膜处穿刺，注入DEX 0.7 mg。（5）按压穿刺口，再次给予50 g·L-1聚维酮碘溶液1 mL消毒穿刺口和生理盐水20 mL冲洗结膜囊。（6）予3 g·L-1氧氟沙星眼膏包眼。
1.2.2　观察指标　所有患者治疗前后均需接受视力、眼压、角膜曲率、裂隙灯与OCT等检查。术后观察指标：两组患者注射一针药物（Ozurdex或雷珠单抗）后的最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、眼压、CRT、药效持续时间和不良反应等。其中通过黄斑区水平位及垂直位的CRT的平均值为CRT，治疗前后的BCVA以最小分辨角对数（logMAR）表示。DEX组随诊时间为4.1~12.7（8.45±3.18）个月；抗VEGF组随诊时间为2.0~10.0（4.42±2.05）个月。
1.3　统计学方法　采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析。计量资料用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用卡方检验。检验水准：α=0.05。
2　结果
2.1　两组间基本资料比较　治疗前两组基本资料比较见表1，差异均无统计学意义（均为P>0.05），具有可比性。



2.2　BCVA与CRT　玻璃体内注射第一针药物后1个月，DEX组与抗VEGF组两组间BCVA、CRT比较差异均无统计学意义（t=-0.471，P=0.640；t=-0.625，P=0.536）。两组间CRVO的BCVA及CRT比较差异均无统计学意义（t=-0.911，P=0.379；t=-1.769，P=0.111），BRVO的BCVA及CRT比较差异均无统计学意义（t=0.286，P=0.778；t=1.095，P=0.284）。DEX组在治疗后1个月、2个月、3个月和4个月BCVA与治疗前比较差异均有统计学意义（t1=4.213，P1=0.002；t2=4.308，P2=0.002；t3=3.011，P3=0.013；t4=2.454，P4=0.034），治疗后6个月与治疗前比较差异无统计学意义（t=2.307，P=0.054）；DEX组治疗后1个月、2个月、3个月、4个月和6个月CRT与治疗前比较差异均有统计学意义（t1=6.554，P1<0.001；t2=7.434，P2<0.001；t3=4.449，P3=0.001；t4=2.673，P4=0.023；t6=3.198，P6=0.015），见表2。DEX组中BRVO与CRVO在对应时间点比较（除1个月CRT外），差异均无统计学意义（均为P>0.05），见表3。抗VEGF组在治疗后1个月BCVA为（0.642±0.444）logMAR与治疗前（1.001±0.465）logMAR比较差异有统计学意义（t=3.805，P=0.01）;CRT为（324.82±197.65）μm，与治疗前（632.69±269.31）μm比较差异有统计学意义（t=5.912，P<0.001）。抗VEGF组中BRVO与CRVO在各时间点比较，差异均无统计学意义（均为P>0.05），见表4。玻璃体内注射Ozurdex的典型患者治疗前后眼底的变化见图1。






2.3　疗效观察　在随诊时间内，DEX组中63.64%（7/11）患者在注射后3~4个月出现复发情况，其中5眼为CRVO（5/6，83.33%），2眼为BRVO（2/5，40.00%）。抗VEGF组中74.19%（23/31）患者在注射后2个月内出现复发或者水肿未完全消退，其中7眼为CRVO（7/9，77.78%），16眼为BRVO（16/22，77.73%）。
2.4　不良反应　DEX组中有4眼（36.36%）出现高眼压，其中25~35 mmHg（1 kPa=7.5 mmHg）者3眼，>35 mmHg者1眼，使用2~3种降眼压滴眼液局部滴用后眼压恢复正常；抗VEGF组中1眼出现高眼压（25.5 mmHg，3.23%）。两组间高眼压的发生率差异有统计学意义（χ2=8.501，P=0.004）。两组患者均无白内障加重、玻璃体积血、眼内炎、视网膜脱离、晶状体损伤等不良反应发生。
3　讨论
        RVO的病因非常复杂，发病机制目前仍未完全明确。过去视网膜激光光凝封闭无灌注区作为治疗RVO的一种手段［9-10］。后来大量研究表明，玻璃体内注射抗VEGF药或激素可使RVO-ME得到缓解［11］。本研究采用Ozurdex与雷珠单抗分组对照治疗，发现Ozurdex对RVO-ME可产生类似于雷珠单抗的短期疗效（BCVA提高，CRT改善），这与以往研究一致［12-13］。Ozurdex注射后1个月开始，RVO-ME患者就在解剖及功能上产生效果。疗效在注射后 1~2个月达到最高峰。解剖上疗效可持续至治疗后6个月，但6个月时BCVA与术前比较差异无统计学意义。本研究还统计了Ozurdex对BRVO和CRVO的治疗效果，差异无统计学意义。本研究探讨的是治疗RVO-ME的短期疗效，由于雷珠单抗的药效持续时间一般为1个月。故本研究对两组间的疗效比较时间选取注射后1个月，差异均无统计学意义（均为P>0.05）。两组间BRVO、CRVO比较，差异均无统计学意义（均为P>0.05）。
        DEX组与抗VEGF组在随诊时间内的复发率（或ME未完全消除率）均偏高。注射一针后，DEX组的复发率为63.64%。国外Lin等［14］研究发现，RVO-ME的患者注射Ozurdex后随访6个月以上，只有44.12%的患者注射一针可以缓解ME。抗VEGF组的复发率为74.19%，这与国外研究（77.5%）［15］基本一致。目前，RVO复发的机制尚未完全明确，本研究未作进一步探讨。但本研究发现，DEX组的药效持续时间为3~4个月，抗VEGF组则<2个月。在治疗时效性上Ozurdex较雷珠单抗有优势。Haller等［16］的GENEVAⅢ期临床研究表明，注射单针Ozurdex后其药效可维持6个月以上。Coscas等［17］研究也发现，Ozurdex治疗RVO-ME，第一针后平均间隔5.9个月后需重复注射，第二针后平均间隔8.7个月后需重复注射。但本研究的结果却不一致。本研究发现Ozurdex的药效持续时间少于6个月。这与Chang-Lin等［18］、Querques等［19］、Parravano等［20］的研究相一致。
        另外，DEX组的高眼压比例（36.36%）较抗VEGF组（3.23%）高，眼压升高的程度也较明显。国外的报道却只有16%~20%患者出现高眼压情况并需要治疗［16，21］。Ozkaya等［22］发现，在2 a的随访中，注射Ozurdex的患者白内障加重的比例高达46.1%，雷珠单抗组却只有5.7%。本研究中两组患者中均未见白内障加重情况，考虑与随诊时间短有关。本研究中两组患者均未发现玻璃体积血、视网膜脱离、眼内炎、晶状体损伤等严重并发症发生，均未发现新的不良反应。
        本研究通过Ozurdex与雷珠单抗的对比研究发现，Ozurdex在治疗RVO-ME（包括BRVO和CRVO）上有明显的疗效，维持时效为3~4个月（少于6个月），较雷珠单抗长；但是眼压仍是其需密切监控的主要不良反应。本研究存在不足之处：DEX组观察的病例数少，随诊时间较短。在以后的研究中，我们将加大样本量，继续跟踪随访，对Ozurdex治疗RVO-ME患者的远期疗效进行研究。