《眼科新进展》  2018年12期 1157-1160   出版日期：2018-12-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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频域光学相干断层扫描观察康柏西普治疗老年性黄斑变性患者黄斑结构的变化


        康柏西普是一种我国自主研发的新型抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物，能结合多种VEGF亚型，竞争性抑制VEGF与受体结合并能阻止VEGF家族受体的激活，从而发挥抑制新生血管生成的作用^［1］。一项多中心、随机、双盲临床试验（AURORA）认为，玻璃体内注射康柏西普能显著提高湿性老年性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）患眼的视力且无严重并发症发生^［2］。大多数湿性AMD患者接受常规三针抗VEGF药物治疗后视力能维持稳定或者提高^［3］，但是临床发现部分患者治疗后视力仍逐渐下降，具体的原因目前仍不清楚。频域光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）可以清晰显示视网膜各层组织结构，有助于观察黄斑区微结构的变化。本研究的目的是利用频域OCT观察接受康柏西普治疗AMD前后黄斑结构的变化，分析黄斑结构改变与视力的相关性。
1　资料与方法
1.1　一般资料　回顾性分析2015年11月至2018年2月在汕头大学·香港中文大学联合汕头国际眼科中心经荧光素眼底血管造影确诊为湿性AMD、连续3个月且每个月均接受玻璃体内注射康柏西普眼用注射液的患者，排除标准：（1）因湿性AMD接受过手术治疗；（2）屈光度≥-6.00 D；（3）大于75%病变区有纤维化表现；（4）伴有不稳定的内科疾病（尤其是心血管疾病）；（5）伴有任何可能影响黄斑功能的疾病；（6）严重的屈光介质混浊；（7）对荧光素钠过敏者。
1.2　玻璃体内注射康柏西普注射液　患者入院后告知治疗可能出现的副作用并取得其知情同意后，于手术室无菌条件下行玻璃体内注射康柏西普治疗。患者取平卧位，常规消毒铺巾，5 g·L^-1盐酸丙美卡因滴眼液局部浸润麻醉，于颞下方距角膜缘3.5 mm处经睫状体平坦部垂直进针，确认针头位于玻璃体内后注入康柏西普眼用注射液0.05 mL/0.5 mg（康弘药业），抗生素眼膏涂眼包盖。每个月注射1次，连续注射3个月。
1.3　眼部检查
1.3.1　常规检查　所有患者在注射前及每次注射（共3次注射）后1个月接受详细的眼科检查，包括最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、裂隙灯显微镜、前置镜检查。BCVA采用国际标准对数视力表测量，为了方便统计分析，视力转化为最小分辨角对数（logarithm of minimum angle of resolution，LogMAR）视力。
1.3.2　频域OCT检查　所有患者在注射前及每次注射（共3次注射）后1个月接受频域OCT检查，频域OCT检查采用 Cirrus HD-OCT 4000（Carl Zeiss）的扫描形式，为以黄斑中心凹为中心的6 mm×6 mm区域扫描或6 mm长度水平五线扫描。黄斑中心凹由频域OCT的眼底监视装置以患眼的注视点来确定，或者根据频域OCT图像上黄斑中心凹的特征来确定，记录OCT图像特征包括：黄斑中心凹视网膜厚度、视网膜内积液、视网膜下积液、色素上皮层脱离（pigment epithelium detachment，PED）、视网膜下纤维化。黄斑中心凹视网膜厚度：手工测量相互垂直的两条扫描线上的黄斑中心凹视网膜厚度，取其平均值；视网膜内积液：视网膜神经上皮层出现无光反射的液体暗区；视网膜下积液：视网膜神经上皮层与视网膜色素上皮层之间的无光反射液体暗区；PED：伴有液性暗区的视网膜色素上皮层隆起^［4］；视网膜下纤维化：视网膜下区域高反射信号物质^［5］。
1.4　统计学处理　采用SPSS 21.0软件进行数据处理，利用配对t检验、独立样本t检验或单因素方差分析对数据进行分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　BCVA与黄斑中心凹视网膜厚度变化　共29例（29眼）患者纳入研究，其中男20例，女9例，年龄（68.24±8.52）岁，术中及术后未均出现严重并发症。经过3次玻璃体内注射康柏西普后，BCVA及黄斑中心凹视网膜厚度均较治疗前明显改善（均为P<0.01），其中以第一次注射后改善最为明显，各时期BCVA与黄斑中心凹视网膜厚度的变化见表1。



2.2　视网膜积液与BCVA相关性　注射前28例（28眼）频域OCT显示视网膜积液，其中注射前15眼（51.72%）合并视网膜内积液，3次注射后10眼（66.67%）视网膜内积液消退，但视网膜内积液消退组BCVA改善并没有明显优于未消退组（P>0.05）；注射前合并视网膜下积液者24眼（82.76%），3次注射后16眼（66.67%）视网膜下积液消退，但消退组BCVA改善同样没有明显优于未消退组（P>0.05）；见表2。注射前单纯视网膜下积液组（13/28眼）BCVA优于单纯视网膜内积液组（4/28眼）和混合视网膜积液组（11/28眼） （F=3.983，P=0.032）；3次注射后其BCVA同样明显优于其他两组（F=6.168，P=0.007），见表3。3次注射后单纯视网膜内积液组消退率（75.00%，3/4眼）明显高于单纯视网膜下积液组（46.15%，6/13眼）和混合积液组（45.45%，5/11眼）。
2.3　PED　注射前共有11眼出现PED，3次注射后PED消退率为54.55%（6/11眼）。3眼注射前没有出现PED，但在注射过程中出现PED且维持到第三次注射后1个月；2眼注射前没有出现PED，第一次注射后1个月出现PED，但在随后两次注射后1个月均未见PED。
2.4　视网膜下纤维化　注射前视网膜下纤维化占27.59%（8/29眼），其BCVA为（1.57±0.57）LogMAR，明显差于无视网膜下纤维化组的（0.76±0.37）LogMAR（P<0.001），第一次注射后1个月2眼出现视网膜下纤维化，之后每个月均有2眼新出现视网膜下纤维化，3次注射后视网膜下纤维化从27.59%提高到48.28%，其中1眼视网膜下纤维化过程见图1。





3　讨论
        本研究对连续接受三次康柏西普玻璃体内注射治疗的湿性AMD患者进行频域OCT检查，通过频域OCT观察黄斑结构连续性的变化并分析相关参数与BCVA的相关性。本研究结果示，黄斑中心凹视网膜厚度从治疗前的（449.07±245.19）μm降低到3次治疗后的（232.76±103.93）μm（P<0.01），BCVA从治疗前（0.98±0.55）LogMAR提高到3次治疗后的（0.69±0.43）LogMAR（P<0.01），BCVA与黄斑中心凹视网膜厚度的变化与Singh等^［6］的研究结果相似。本研究发现，康柏西普对于BCVA及黄斑中心凹视网膜厚度的改善在第一次注射后最为明显，而贝伐单抗和雷珠单抗在第三次注射后变化才最为明显^［7-8］，分析原因可能与药物的性质有关，有报道阿柏西普较贝伐单抗更快降低黄斑中心凹视网膜厚度^［9］。由于抗VEGF药物多较为昂贵，故如果第一次注射效果更明显将有助于增加患者继续完成注射疗程的信心。
        相对于黄斑中心凹视网膜厚度，频域OCT显示的视网膜内积液或视网膜下积液更能反映疾病的活动性，同时也是接受再次注射治疗的因素之一^［8］。本研究结果显示，注射前视网膜内积液占51.72%，视网膜下积液占82.76%，连续3次注射治疗后视网膜内积液及视网膜下积液的消退率均为66.67%，结果稍高于国内另外一组关于康柏西普的研究数据（52.05%及60.36%）^［10］，但奇怪的是，3次注射后无论视网膜内积液或者视网膜下积液的消退组BCVA改善均未优于未消退组，结果与基于雷珠单抗的研究相似^［8］，分析原因为：（1）消退组伴有其他影响视力的因素（如视网膜下纤维化）；（2）黄斑中心凹形态的改变发生在视力变化之前^［11］。因为视网膜积液包括视网膜内积液及视网膜下积液，若单纯分析一种视网膜积液对视力的影响难以得到准确的信息，因此本研究将视网膜积液分为单纯视网膜内积液组、单纯视网膜下积液组以及混合积液组，结果显示，无论是注射前还是注射后，单纯视网膜下积液组BCVA均优于单纯视网膜内积液组和混合积液组，其结果与其他研究相似^{［10，12］}，伴有视网膜内积液患者视力预后较差。另外，无论是接受贝伐单抗、雷珠单抗或者维替泊芬的治疗，视网膜内积液患者的视力均较差^{［11，13］}。Waldstein等^［12］研究认为，视网膜内积液会引起视网膜神经上皮层功能的损害（如视网膜囊样变性），从而影响视力。
        本研究发现，即使接受了抗VEGF药物的治疗，部分患者仍出现了视网膜下纤维化，第一次注射后1个月 2眼出现视网膜下纤维化，之后每个月均有2眼新出现视网膜下纤维化，高于另外一项基于贝伐单抗的研究（每个月增加约为1眼）^［14］。虽然抗VEGF药物能稳定或者提高患者视功能，但是仍有一半患者在接受治疗2 a内出现视网膜下纤维化从而损害视力^［14］，或者这是疾病的自然发展过程又或者是抗VEGF药物加速了纤维化进程。有研究发现，抗VEGF药物能促进纤维化的进展，尤其是那些每两周注射的患者^［15-16］，但是另外也有研究显示，尽早注射抗VEGF药物能预防视网膜下纤维化的形成，因为从发病到治疗间隔时间越长越容易引起纤维化^［17］。因此，对于湿性AMD患者需要尽快治疗，而对于那些伴有经典型脉络膜新生血管、视网膜增厚或视网膜下积液较多的AMD患者需要注意纤维化的发生^［14］。
        综上所述，频域OCT是一种评价黄斑结构改变的有效手段，为临床分析术后视力的变化提供了有力的依据。湿性AMD患者接受常规连续3针玻璃体内注射康柏西普治疗能明显提高视力、降低黄斑中心凹视网膜厚度；持续的视网膜下积液或视网膜内积液并没有影响视力的改变，单纯视网膜内积液患者视力预后明显差于单纯视网膜下积液者；即使接受抗VEGF药物治疗仍有可能会发生视网膜下纤维化且影响疗效，治疗前需充分评估患者病情。