《眼科新进展》  2018年11期 1055-1058   出版日期：2018-11-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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康柏西普治疗视网膜分支静脉阻塞(BRVO)继发黄斑水肿的临床研究


        视网膜静脉阻塞是临床上常见的视网膜血管性疾病，继发黄斑水肿是导致患者视力损伤的重要原因^［1］。非缺血型视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）继发黄斑水肿的发生率约为30%，缺血型CRVO继发黄斑水肿发生率则高达75%^［2］。而视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）发病1 a后黄斑水肿发生率为5%~15%^［3］。视网膜缺血缺氧诱导的血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 上调是黄斑水肿形成的重要因素^［4］。近年来，玻璃体内注射雷珠单抗（Lucentis）等抗VEGF药物逐渐成为治疗视网膜静脉阻塞的重要手段，能减轻视网膜水肿、改善预后视力^［5-6］。康柏西普（Conbercept）是我国自主研发的抗VEGF融合蛋白，对多个亚型的VEGF及受体都有亲和力^［7］。目前国内外对康柏西普治疗年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞等视网膜疾病的疗效愈发关注。本研究回顾分析我院玻璃体内注射康柏西普治疗BRVO继发黄斑水肿患者的视力及视网膜形态学改变，现将结果报告如下。
1　资料与方法
1.1　一般资料　回顾性病例系列研究。回顾2015年7月至2018年5在我院首次确诊为BRVO继发黄斑水肿行玻璃体内注射康柏西普的患者31例31眼；其中男11例11眼，女20例20眼；年龄37～80（58.9±8.8）岁。纳入标准：(1) 眼底检查见视网膜静脉阻塞、扩张、迂曲，受累的静脉区域有视网膜出血、水肿及棉绒斑；(2)眼底荧光血管造影见视网膜静脉充盈时间延迟，血管壁荧光素着染渗漏，毛细血管扩张、迂曲或出现大片毛细血管无灌注区，黄斑区荧光素积存；(3)光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）见黄斑中心凹形态消失或视网膜隆起增厚，中心视网膜平均厚度大于250 μm。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)继发眼部新生血管、虹膜红变或新生血管性青光眼；(3)曾接受过抗VEGF药物、曲安奈德或激光光凝治疗；（4）治疗过程中失访或不能按照治疗要求接受治疗者。本研究符合赫尔辛基宣言并通过医院临床研究伦理委员会审核批准。
1.2　方法　所有患者于治疗前及每次随访均行患眼黄斑区OCT扫描（6 mm ×6 mm，512×128容积扫描模式；Cirrus HD-OCT，Zeiss，德国）。黄斑中心视网膜厚度（central macular thickness，CMT）由OCT软件自动测量，同时人工核对确保没有视网膜分层错误。黄斑中心凹厚度（macular thickness，MT）由同一技师采用OCT自带测量软件进行手动测量，选取经黄斑中心凹的鼻颞向截面图，定义为内界膜至视网膜色素上皮层表面的垂直高度。治疗前后的最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）以最小分辨角对数（LogMAR）表示。以末次随访时 LogMAR BCVA提高≥0.3为视力提高，降低≥0.3为视力下降，波动范围在0.3以内为视力稳定。记录与治疗相关的眼部并发症，如持续高眼压、视网膜脱离、眼内炎等。
        所有患者均按我院玻璃体内药物注射诊疗常规进行治疗，采用“1+PRN”的治疗方案。表面麻醉下以30号注射针头在角膜缘后3.5 mm睫状体平坦部进针，向玻璃体内注射0.05 mL康柏西普注射液（10 g·L^-1）（成都康弘生物有限公司），术后给予 3 g·L^-1 氧氟沙星眼膏涂眼后覆盖。依据注射后1个月的复诊情况决定是否重复注射，重复注射指征^［10-11］：(1)持续性黄斑水肿，即初始治疗后CMT未降至250 μm；(2)复发性黄斑水肿，即初始治疗后CMT降至250 μm以下后复发超过250 μm。重复治疗注射药物及剂量同首次注射。随访时间为7.9~12.8 (9.50±4.63)个月。末次注射至末次随访时间间隔为7.9~12.8 (9.53±1.20)个月。
1.3　统计学方法　采用SPSS 20.0统计软件，计量资料采用均数±标准差表示，对治疗前后的BCVA、CMT和MT的比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　注射情况　31例31眼患者每眼注射1～3（1.52±0.77）次，其中20眼注射了1次，6眼注射了2次，5眼注射了3次。
2.2　视力比较　治疗前患者BCVA为0.22～1.70（0.72±0.37）LogMAR，末次复查BCVA提高至（0.46±0.38）LogMAR，治疗前后差异有统计学意义（t=4.24，P<0.001）。其中12例患者视力得到了提高，19例视力维持稳定。
2.3　视网膜厚度变化　治疗前CMT为（461.16±146.20）μm，MT为（571.58±242.27)μm。末次随访时CMT下降为（264.68±90.41）μm，MT下降为（272.29±188.54）μm，治疗前后差异均有统计学意义（CMT：t=6.24，P<0.001；MT：t=5.42，P<0.001）。
        治疗前后患者BCVA及视网膜厚度变化情况如图1所示。典型患者玻璃体内注射康柏西普治疗前后视网膜出血及水肿消退情况如图2所示。




3　讨论
        视网膜静脉阻塞可引起视网膜毛细血管的低灌注，形成视网膜缺氧状态，导致眼内VEGF水平上升^［8］。VEGF能进一步破坏血-视网膜屏障、增加血管的通透性，进而继发黄斑水肿。既往文献报道BRVO患者玻璃体内VEGF水平明显升高是继发黄斑水肿严重程度的一个相关因素^［9］。已有大量研究明确了抗VEGF药物治疗对视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的作用^［10-12］。本研究中玻璃体内注射康柏西普采用了“1+PRN”的治疗策略。Miwa等^［13］在应用玻璃体内注射雷珠单抗治疗BRVO长达1 a的随访中发现，“1+PRN”和“3+PRN”策略带来的疗效获益是相似的。而且，使用“1+PRN”的治疗策略有助于减少药物注射的次数，减轻患者负担^［14］。
        康柏西普是一种新型的抗VEGF重组融合蛋白，其结构与阿柏西普具有相似性，都含有VEGF结合位点1、位点2及人免疫球蛋白的Fc片段。不同的是，康柏西普含有VEGFR-2的第4个结合位点，理论上可增强与VEGF的结合效率并延长作用半衰期^［15］。康柏西普在治疗年龄相关性黄斑变性、息肉样脉络膜视网膜病变等视网膜新生血管相关疾病领域都有良好的疗效。本研究中随访时间为（9.50±4.63）个月，治疗前后患者的视网膜水肿及视力变化具有显著统计学差异，其中43.9%患者视力得到了明显的改善，且多数患者黄斑水肿程度也得到了缓解，这一结果与既往其他文献报道结果相近^［16-19］。Kamei等^［20］对日裔视网膜静脉阻塞人群的短期研究发现，接受雷珠单抗玻璃体内注射术后3个月分别有26.7%的BRVO和31.1%CRVO患者获得了15个字母或以上的视力提高。而在Ogura等^［21］研究中，玻璃体内注射阿柏西普的视网膜静脉阻塞患者，约60%患者在19个月的随访中获得了15个字母或以上的视力提高；在VIBRANT研究中，长达52周的随访中约50%患者获得了15个字母或以上的视力提高^［22］。所以说，康柏西普与雷珠单抗及阿柏西普相比同样具有可观的临床效果。在本研究随访过程中也并未发现与治疗相关的严重并发症，如眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等。
        目前，国内外抗VEGF治疗黄斑水肿及视网膜新生血管相关疾病的研究多关注于雷珠单抗、贝伐单抗和阿柏西普，而康柏西普的治疗作用也逐渐被学界关注。本研究中发现采用“1+PRN”策略玻璃体内注射康柏西普治疗CRVO继发黄斑水肿是安全、有效的治疗方案。康柏西普的特殊结构理论上可增强对VEGF的结合效率、延长药物半衰期，这有助于维持它的治疗作用。有研究表明，玻璃体内注射抗VEGF药物治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿，黄斑缺血程度是影响预后的重要因素^［23］。但本研究的样本量较小，且为回顾性研究，未对缺血型与非缺血型BRVO以及不同年龄段患者进行亚组分析。康柏西普对缺血型BRVO继发黄斑水肿的疗效还需进一步观察及研究。
        综上所述，玻璃体内注射康柏西普治疗CRVO继发黄斑水肿具有一定疗效，可减轻黄斑水肿、改善或稳定视力。玻璃体内注射康柏西普治疗缺血型BRVO及联合视网膜激光光凝的治疗效果值得进一步研究。康柏西普治疗CRVO继发黄斑水肿的疗效和治疗方案有待更多前瞻性、大样本、多中心的临床研究进一步评价。