《眼科新进展》  2018年9期 847-850   出版日期：2018-09-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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光学相干断层扫描血管成像（OCTA）对早期原发性开角型青光眼的诊断能力


        原发性开角型青光眼（primary open angle glaucoma，POAG）作为常见致盲性眼病之一，其造成的不可逆性视功能损害严重威胁着人群的视觉健康，因而此类疾病的早期诊断显得尤为重要。传统青光眼诊断的金标准是标准自动视野检查（standard automatic perimetry，SAP），但由于其敏感性的不足，视野的缺损通常在视神经节细胞死亡多于50%时才会出现^［1］，而此时多数患者已错过最佳诊治时机。近年来，随着光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）的发展，其对青光眼患者视盘血管的定量分析有望为POAG的早期诊断提供新的契机。虽然与荧光素血管造影技术相比，OCTA的使用受到小视野的限制^［2］，但其实现了视盘神经纤维层内放射状盘周毛细血管（radial peripapillary capillaries，RPC）层、玻璃体层等视网膜深部血管的可视化^［3］。其作为一种新型的无创检测视网膜微血管变化的成像技术，能够提供三维成像，使观察者可直观地研究血管形态，并且能够对其进行精确地定性和定量分析。在实际临床中，对于多次测量眼压＞21 mmHg（1 kPa=7.5 mmHg）的高眼压患者，可酌情考虑OCTA检查，即使缺乏有经验的青光眼科医师进行眼底彩色照相的判读，也有望筛选出更多POAG早期甚至是视野前POAG患者，最大程度挽救患者视野。本研究采用OCTA观察正常人、视野前POAG患者和早期POAG患者RPC层的血管分布情况，探讨该技术诊断早期POAG的能力。
1　资料与方法
1.1　一般资料
1.1.1　入选对象　选取2016年4月至2017年12月来我院就诊的200例200眼作为研究对象，其中正常组73人73眼，视野前POAG组46例46眼，早期POAG组81例81眼。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署受试者知情同意书。
1.1.2　入选标准^［4］　纳入标准：（1）超声生物显微镜检查前房角开放；（2）屈光度：屈光不正者等效球镜度数≤2.5 D。此外，正常组还需满足：（1）最佳矫正视力≥0.8；（2）2次以上平均眼压≤21 mmHg；（3）2次以上视野检查均无视野缺损；（4）眼底：杯盘比（C/D）比值＜0.5或双眼C/D比值之差＜0.2，且双眼无特征性青光眼性视神经改变。视野前POAG组还需满足：（1）最佳矫正视力≥0.8；（2）2次以上平均眼压≥21 mmHg；（3）2次以上视野检查均无视野缺损；（4）眼底：C/D比值＞0.5或双眼C/D比值之差＞0.2，且存在特征性青光眼性视神经改变。早期POAG组还需满足：（1）最佳矫正视力≥0.8；（2）2次以上平均眼压≥21 mmHg；（3）2次以上视野检查均提示显著的早期青光眼性视野缺损；（4）眼底：C/D比值＞0.5或双眼C/D比值之差＞0.2，且存在特征性青光眼性视神经改变。 排除标准^［4］：（1）排除青光眼家族史；（2）排除视网膜疾病、视神经疾病等内眼疾病史；（3）排除内眼手术史；（4）排除其他任何可能影响测量结果的全身性疾病。
1.2　方法
1.2.1　眼科常规检查　对患者进行视力、眼压测量、裂隙灯检查、超声生物显微镜检查及验光等眼科检查。
1.2.2　眼底彩色立体照相检查　所有入组患者均于散瞳后行眼底彩色立体照相检查，检查结果由同一名有经验的青光眼医师判读。特征性青光眼性视神经改变定义为：眼底彩色立体照相反映视网膜存在神经纤维层缺损，相应处视盘盘沿变窄，特别是颞上、颞下象限处，视杯凹陷相对应处出现切迹。
1.2.3　视野检查　使用Humphrey视野计（德国Carl Zeiss公司） 检查视野，选用30-2标准阈值检测程序。当固视丢失率＜20%，假阳性率及假阴性率均＜15%认为检查结果可靠。正常视野定义为：模式偏差概率图中，水平方向同一侧少于3个成簇的或相邻的点光敏度下降超过5 dB。早期青光眼性视野缺损定义为：视野平均缺损（mean deviation，MD）≥-5 dB；模式标准偏差概率（pattern standard deviation,PSD）图中具有以下表现之一：旁中心暗点或鼻侧阶梯（簇点≥3和P＜1%），或具有窄和浅的弓形暗点（P标准模式＜1%）^［5］。
1.2.4　OCTA检查　使用OCTA （Optovue，Inc.2800 Bayview Dr.Fremont，CA 94538 USA）对入组患者的视盘进行4.5 mm×4.5 mm的扫描，获取RPC层的血管分布情况。由于RPC层血管参数尚缺乏统一的分析系统，本研究采用局部分形维数的方法绘制等高线图，对获取的图像进行定量分析^［6］。本研究所用OCTA血管参数有：大血管占比（%）、毛细血管占比（%）、毛细血管间隙占比（%）和无血管区占比（%）。以上所有方法均通过使用MATLAB v7.10 （Mathworks，Inc.）完成。
        图1中A是OCTA直接扫描某患者视盘所得图像，B是其相对应的等高线图，此外，黑色箭头所指分别代表视盘RPC层大血管、毛细血管、毛细血管间隙和无血管区。B图显示：大血管的像素具有较高的分形维数，而小血管或者无血管区像素的分形维数则相对较低。像素标准比在0.9～1.0的区域代表视盘大血管（即视网膜动静脉），而小血管（即视网膜毛细血管）为0.7～0.9，无血管区为0.0～0.3，其余代表毛细血管间隙^［7］。



1.3　统计学分析　资料分析应用SPSS 17.0统计软件，结果以均数±标准差表示，经方差齐性检验后采用单因素方差分析统计各组间参数差异，组间两两比较采用SNK-q检验。受试者工作曲线及曲线下面积（area under the curve，AUC）用以反映OCTA的各项参数鉴别视野前POAG与正常眼及早期POAG与正常眼的能力，采用置信区间的方法比较AUC。P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　三组患者一般情况比较　本研究正常组、视野前POAG组、早期POAG组之间年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。视野前POAG组、早期POAG组两组患者眼压、C/D比值与正常组相比，差异均有统计学意义（均为P＜0.01）。MD值及PSD值在视野前POAG组和正常组间比较差异均无统计学意义（均为P＞0.05），而早期POAG组与其余两组之间差异均有统计学意义（均为P＜0.01），见表1。
2.2　三组间OCTA各血管参数分析　视野前POAG组大血管占比和毛细血管占比与正常组相比均显著降低，其差异均具有统计学意义（均为P＜0.01）；但其毛细血管间隙占比和无血管区占比则显著高于正常组（均为P＜0.01）。早期POAG组大血管占比和毛细血管占比较正常组显著降低，差异均具有统计学意义（均为P＜0.01）；但其毛细血管间隙占比和无血管区占比则显著高于正常组（均为P＜0.01）。与视野前POAG组相比，早期POAG组大血管占比和毛细血管占比显著降低，差异均有统计学意义（均为P＜0.01）；但其毛细血管间隙占比和无血管区占比则显著增高 （均为P＜0.01）。见表2。




2.3　三组患者RPC层血管分布及OCTA各血管参数的AUC分析　各组患者RPC层血管分布及通过局部分形维数方法获取的RPC层血管分布（图2）显示：视野前POAG组与正常组相比，大血管占比和毛细血管占比有较高的AUC，其中，毛细血管占比的AUC＞0.700，为0.885。早期POAG组与正常组相比，大血管占比和毛细血管占比有较高的AUC，均＞0.700，其中大血管占比的AUC为0.897，毛细血管占比的AUC为0.944。见表3。




3　讨论
        POAG的早发现、早诊断一直是其防治工作的重点与难点，临床上多数患者就诊时已出现不可逆的青光眼性视神经病变。目前，对于POAG特征性视神经损害的主要因素，除病理性眼压升高外，不少学者提出了血管缺血学说。通过特殊的影像学检查，在特征性青光眼视野缺损之前即检测到视盘血管的异常，则有望实现POAG的早期诊断。
        视盘RPC层血管网位于视网膜神经纤维层内，由于其具有长且平直的结构特征，并缺乏与神经纤维束的吻合，在青光眼病程中RPC层血管容易发生病理学改变，其选择性的丧失可能在临床上表现为Bjerrum暗点^［8-9］。过去对于视盘RPC层血管的研究受到限制，近年来OCTA的发展使其成为可能^［10-11］。由于现有的OCTA系统并未提供RPC层的采集分析软件，本研究采用了局部分形维数的方法对获取的RPC层血管进行定量分析。
        研究表明，视网膜小动脉被一个广泛的“毛细血管自由区”所包围^［9］，在本研究中，毛细血管间隙和无血管区即“毛细血管自由区”。在正常人眼，此两个区域占比分别为15.58%和5.89%，即使是视野前POAG患者也分别增加至26.25%和7.53%，其中增加的10.67%和1.64%提示视野前POAG患眼毛细血管无灌注的增加。相对应地，与正常组相比，视野前POAG组大血管占比和毛细血管占比分别下降了4.35%和7.95%，这一结果与Kumar等^［4］和Bhanushali等^［12］近年的研究相似。
        此前，多数研究者将RPC层血管的分布分为颞侧、鼻侧、上方、下方等不同区域，分析各不同区域内血管参数改变，以判断OCTA对于诊断早期青光眼的能力^{［11，13-16］}。本研究创新性地将按照所测区域内大小血管及有无血管来设定OCTA血管参数，得出不同于以往的结论。
        OCTA作为一项新的检查手段，其诊断能力备受关注，分析研究中常采用AUC反映其诊断的敏感性与特异性。Rao等^［17］在其最近的研究中提出OCTA诊断POAG患者视盘旁血管密度的AUC介于0.48和0.88之间，Jia等^［18］发现OCTA具有鉴别正常眼和青光眼晚期患眼的能力（AUC=0.9）。本研究中，血管参数“毛细血管占比（%）”对于诊断视野前POAG就已经具备了较高的能力（AUC=0.885），在各血管参数中的诊断能力最强。
        除本研究所采用的用以反映视盘灌注的各血管参数外，OCTA还能定量测量视盘内血流指数。Jia等^［18］的研究发现，正常人视盘及视盘周围视网膜可见一个致密的毛细血管网络，而在青光眼患者的视盘毛细血管网络显著减弱，与正常眼相比，其视盘内血流指数减少约25％。
        目前，由于缺乏OCTA扫描所得RPC层血管参数的分析软件，本研究所采取的分形维数分析较为复杂，且存在潜在偏倚。对于OCTA软件系统的进一步完善、检查操作的进一步规范以及正常参考值的进一步确定仍需要大量的研究工作。