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《眼科新进展》 2018年8期 790-793 出版日期：2018-08-05 ISSN:1003-5141 CN:41-1105/R

单核苷酸多态性与葡萄膜炎发生的研究进展

    葡萄膜炎是一类复杂的眼科疾病，多发于青壮年，主要表现为慢性或反复发作的眼部炎症，目前发现其类型有100多种。白塞病（Behcet’s disease，BD）和VKH综合征（Vogt-Koyanagi-Harada-syndrome）是我国较常见的葡萄膜炎类型。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）是最常见的一种人类可遗传变异，是在基因组水平上由单个核苷酸的变异引起的DNA序列多态性。SNPs具有高频、稳定和易分析等特点。研究证实SNPs与葡萄膜炎的发生密切相关，本文就SNPs与葡萄膜炎发生的相关性进行综述。
1　SNPs
    SNPs主要指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种，其表现的多态性只涉及到单个碱基的变异。SNPs遍布于整个人类基因组，占所有已知多态性的90%以上。SNPs的自身特性决定了其更适合于复杂性状与疾病的遗传易感性以及基于群体的基因识别等方面的研究。SNPs与葡萄膜炎的发生密切相关。
2　BD与SNPs
    BD是致盲率最高且常见的葡萄膜炎类型之一，发病机制尚不清楚，目前研究多集中于该疾病的遗传易感性，多种因素如连锁不平衡、种族以及性别差异等可以影响基因多态性与疾病易感性相关分析结果。
2.1　人类白细胞抗原基因SNPs与BD　人类白细胞抗原（human lymphocyte antigen，HLA）是人类主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）基因编码的产物，是具有重要生物学功能的基因组区域，同时也是与自身免疫性疾病相关性最强的基因组区域。
2.1.1　HLA B51 基因多态性与BD　HLA蛋白由HLA-B基因编码，是已知BD发生的最强的遗传风险因子，经SNPs基因定位确定HLA-B/MICA区域与BD相关，HLA-B*51可增大BD发生的风险^［1］。Xavier等^［2］研究发现，HLA-B*51等位基因和rs76546355/rs116799036 MHC SNP是伊朗人群中BD发生的独立遗传危险因素。Takeuchi等^［3］对土耳其BD患者和对照人群进行免疫芯片的基因分型，发现rs1050502是最显著相关的SNP，提示 HLA B51 基因多态性与BD的发生存在明确的相关性。
2.1.2　HLA其他基因位点与BD　Lee等^［4］应用GWAS数据分析和ICSN Pathway分析确定了BD的15个候选原因SNPs，其中rs1063478、rs8084、rs7192、rs20541和rs1130838是最主要的SNPs。除rs20541白细胞介素（interleukin，IL）-13外，均为HLA位点，生物信息学数据分析发现最强烈的相关信号通路与HLA密切相关。Ombrello等^［5］对MHC用 Logistic回归进行SNPs基因定位，确定HLA-F与HLA-A之间的区域与BD发生相关。HLA-A*03，-B*15，-B*27，-B*49，-B*57 和-A*26均可独立地促进BD发生。rs76546355/rs116799036 MHC SNP为伊朗人群中BD发生的独立遗传危险因素，HLA-B*15具有升高B*51阴性个体发生BD的风险^［2］。
2.2　IL相关基因SNPs与BD　IL在调节T 细胞功能方面发挥重要作用，而T 细胞功能异常与 BD 发生关系密切。辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）是能分泌IL-17的一类T 细胞亚群，Th1 和 Th17 细胞均在BD 的发生过程中起重要作用，IL-17基因SNPs可影响BD的易感性。研究发现，与正常对照组相比，BD患者IL-17基因A126G SNP的等位基因和基因型频率明显增加^［6］，IL-10-1082 G/A的多态性在BD易感性中起重要作用^［7］。Hu等^［8］研究证实，BD患者的rs1800871T、rs1800872A和rs1554286T等位基因频率明显增加；Dehghanzadeh等^［9］研究证实，BD患者的IL-27基因 rs153109AA基因型和rs153109A等位基因的频率也显著高于对照组。
2.3　受体类因子SNPs与BD　研究表明，肿瘤坏死因子受体相关因子5（receptor-associated factor 5，TRAF5）的3个SNPs（rs6540679、rs12569232、rs10863888）、TRAF3IP2基因的rs13210247与BD明显相关，参与了BD的发展^［10］。研究发现，CCR1/CCR3是引起汉族人群BD发生的一个新位点^［11］。eQTLs数据库显示SNP rs13092160即为eQTLs SNP，提示该SNP可能是功能性SNP，能直接影响基因表达。此外，SNP rs17633132 与BD发生相关，rs17633132 CC 基因型患者PDGFRL的表达可通过调节其转录参与BD的发生^［12］。
2.4　其他相关基因SNPs与BD　细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）被认为与HLA、PTPN22和CARD15分子一样，为自身免疫性疾病的遗传开关之一。这些分子基因编码的SNPs与自身免疫状态有关。CTLA-4基因可作为BD发病的一个易感因素和疾病修饰基因^［13］。MIF基因的SNPs（rs755622和rs2096525）、eNOS的SNP以及ICAM-1基因的SNP 469 T/C与BD发病有关^［14-16］。GIMAP簇是一个新的BD发病的易感基因位点。Lee等^［17］发现，定位于染色体7q36.1位点的GIMAP簇与BD发病有关，该位点内存在4个SNPs，即 rs1522596、rs10266069、rs10256482和 rs2286900，可调控T细胞的生存。Xavier等^［18］研究证实，位于EREG（人表皮调节素）下游的rs6845297 SNP与BD相关，而NRG1（神经调节蛋白1）则有重复的3个相关SNPs（rs4489285、rs383632和rs1462891）；在EREG-AREG 位点的12个单倍型标签SNPs以及NRG1的15个SNPs与BD相关。STAT4基因SNPs（rs7574070、rs7572482、rs897200）、JAK1 SNPs（rs2780815、rs310241、rs3790532）、ERAP1基因的rs1065407和rs10050860以及UBAC2位点的多个遗传效应促进BD易感性^［19-22］，rs573775/ATG5的TT基因型可降低BD的易感性^［23］。在汉族人群中，UBAC2（rs9513584）与BD易感性有关^［24］。Li等^［25］研究证实，BD患者的TNFAIP3基因内有一个强大的风险因子（SNP rs9494885）和2个弱风险因子（SNP rs10499194和rs7753873）与BD相关。
2.5　SNPs与BD的种族、性别关系　研究发现，BD的发病范围与古代丝绸之路的线路基本吻合，土耳其人群中发病率最高，沙特阿拉伯、伊朗、韩国、日本和中国人群中发病率稍低，西方人群则相对更低。既往研究显示，高加索人群中BD发病相关的TIRAP S180L基因多态性，也在土耳其和意大利的人群中得到证实^［26］，而英国BD患者与TIRAP 180Leu明显相关，但在中东BD患者中则没有被发现^［27］。Hosseini等^［28］研究发现，Foxp3基因的SNP位点rs3761548增加了伊朗人群患BD的风险，且等位基因-3279 C/A与BD显著相关；在中国人群中，JAK1 和TNFAIP3 基因的变异与BD相关^［29］。此外，研究发现SNPs与BD的关联性也与性别有关。Chen等^［30］在研究BD患者CCL2（-2518和-2076）和CCL5（-403和-28）的SNPs发生频率时发现，只有BD男性患者存在CCR5-403基因型AA。同样，CCL2基因型1/2也是男性占主导地位，而基因型4和与女性BD患者明显相关。在汉族人群中STAT4基因的rs7574865 SNP的GG基因型也可能是男性BD患者的易感位点^［31］。
3　VKH综合征与SNPs
    VKH综合征主要表现为葡萄膜炎和脑膜炎症状，在世界各地均有发生，也是我国常见的葡萄膜炎类型之一。VKH 综合征病因和发病机制尚不清楚，目前认为是一种多基因遗传的复杂自身免疫性疾病，具有一定遗传易感性，任何参与免疫调节或免疫反应的因子的基因多态性均有可能对其遗传易感性造成影响。因此，研究候选基因可以更好地分析SNPs与VKH综合征的相关性。
3.1　HLA基因SNPs与VKH　HLA 基因多态性与VKH综合征的相关性已被包括亚洲、美洲、欧洲在内的其他人群所证实，尤其是 HLA-DR4 和HLA-DRw53的基因多态性与VKH综合征之间的相关性^［32］。研究发现，HLA-DRB1*0405、HLA-DQA1*0301和HLA-DQB1*0401被认为是日本VKH 综合征的优势等位基因^［33］。许多研究证实HLA 基因区相关的SNPs与VKH综合征强势相关，而非HLA 基因的多态性与其相关性研究较少，或在不同种族人群结果表现不一致，非 HLA 类基因多态性有待进一步研究探讨。
3.2　非HLA基因SNPs与VKH　JAK1 在 Th1 和 Th17 细胞的分化及基因多态性方面已被证实与某些自身免疫性疾病有关。Hu等^［34］研究表明，JAK1的3个SNP位点（rs310230、rs310236和rs310241）与VKH综合征显著相关。在汉族人群研究中发现，STAT4基因的rs7574865 TT基因型可能是VKH综合征的易感因素^［31］。CLEC16A基因的多态性可能与保护和预防VKH综合征发生有关^［35］。rs4703863/ATG10的 AC基因型增加了VKH综合征的易感性，而rs4703863A等位基因和AA基因型在VKH疾病中能起保护作用^［23］。Xiang等^［10］研究发现，TRAF5的3个SNPs（rs6540679、rs12569232和rs10863888）以及TRAF3IP2的rs13210247与VKH综合征明显相关。Cao等^［36］研究证实，汉族新加坡华裔在IL23R-Clorf141中的8个SNPs与VKH综合征之间具有遗传相关性，而其他亚洲人群则无明显关系。此外，IL23R-Clorf141中SNP rs1884444被发现与VKH综合征弱相关；泰国人群中ADO-ZNF365-EGR2的5个SNPs与VKH综合征也具有相关性。
4　急性前葡萄膜炎与SNPs
    在锰超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）基因的47A多态性和CCL2基因的-2518G多态性分别与中国HLA-B27阳性和阴性的AAU患者显著相关，而急性前葡萄膜炎（acute anterior uveitis，AAU）与CCL2-2076和CCL5-403 SNPs无显著关联^［37］。TRAF5、CFI可参与AAU的发病机制^［38-39］。其中CFI-rs7356506对AAU有保护预防作用^［39］，而CFI-rs7356506和AAU显著相关。Li等^［40］研究表明，TNFSF15-rs3810936和AAU相关，而TNFSF15 SNPs与AAU无关。在汉族人群中，补体C5的rs2269067的 GG的基因型可加大AAU发生的风险^［41］。
    基于以上分析，多种基因的SNPs与葡萄膜炎的发生密切相关，其中SNPs与葡萄膜炎的关联也存在种族和性别差异。葡萄膜炎的研究存在一定的局限性，如连锁不平衡、人群差异、假阴性及假阳性等均可造成研究结果的不可重复性。此外，大多数研究只专注于单一基因的作用，并没有考虑到基因之间的相互作用。因此，在进行疾病与基因多态的相关性研究时需避免连锁不平衡和人群差异问题。随着基因多态性检测技术的提高和与疾病相关性研究的深入，人们对葡萄膜炎的发病机制将有更加全面、深入的了解，也将会鉴定出更可靠的易感性标志，从而找到预防和治疗葡萄膜炎的有效方案，为人类的健康事业做出应有的贡献。