《眼科新进展》  2018年5期 440-443   出版日期：2018-05-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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息肉状脉络膜血管病变抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗后1年的视力预后与基线特征的相关性分析


息肉状脉络膜血管病变（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）是一类以分支状血管网（branch vascular network，BVN）和血管网末端息肉状血管膨大为特征的临床疾病^［1-3］。有研究者曾描述PCV的自然病程为持续性浆液性渗出和复发性出血导致视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）和黄斑区外层视网膜萎缩从而造成视力减退^［4］。一半的患眼有相对较好的视力预后，但另外一半的患眼有持续性渗出或复发性出血和较差的视力预后。目前国内外公认的治疗PCV的方法有光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）、抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治疗和两者的联合治疗^［5-10］。Kokame等^［11］报道，雷珠单抗治疗PCV具有安全性、有效性和良好的耐受性。EVEREST研究是第一个评估PDT、雷珠单抗和两者联合治疗PCV效果的双盲随机化对照试验，6个月的随访结果显示，PDT联合或不联合雷珠单抗治疗对息肉的消退率优于单纯雷珠单抗组^［12］。然而，研究显示，PCV患眼不同的基线特征对治疗的反应也不尽相同。有研究认为，较好的基线视力、无PDT治疗史或葡萄状成簇的息肉形态预示了较好的视力预后^［13］；还有研究认为，不同脉络膜厚度的PCV对治疗的反应不同，脉络膜厚者和病灶的最大线性尺寸（greatest linear dimension，GLD）小者具有更好的视力预后^［14］。鉴于此，本研究对就诊于我院眼科门诊的PCV患者进行回顾性研究，分析其经过连续3个月的每月抗VEGF治疗后1 a的视力预后与基线特征的相关性。
1　资料与方法
1.1　一般资料　回顾性队列研究。纳入我院眼科门诊自2015年7月至2016年12月就诊的44例（44眼）PCV患者，所有患者在确诊后均行连续3个月的每月1次抗VEGF（包括雷珠单抗和康柏西普）注射治疗，随后按需治疗，在第1次注射治疗后随访至少1 a。PCV的诊断至少符合下列两个条件之一^［15］：（1）眼底检查可见视网膜下橘红色隆起损害灶；（2）吲哚青绿血管造影（indocyanine green angiography，ICGA）可见特征性息肉状损害病灶。排除标准：（1）患眼曾经行眼底激光、抗VEGF注射或PDT治疗；（2）患眼诊断为年龄相关性黄斑变性或其他黄斑部病变；（3）有超过-6.00 D的近视；（4）合并糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、肿瘤等，或有手术史及外伤史等；（5）屈光间质混浊影响成像者。
1.2　方法　所有患者在基线时均行完整的眼科检查，包括最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、眼压、眼底检查以及光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）（Spectralis HRA+OCT；Heidelberg Engineering，德国）和眼底荧光素血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）+ICGA检查（HRA2；Heidelberg Engineering，德国）。基线特征指标包括：年龄、性别、BCVA、发病时间、黄斑中心凹下脉络膜厚度（subfoveal choroidal thickness，SFCT）、黄斑中心凹视网膜厚度（central macular thickness，CMT）、息肉个数、BVN面积、GLD，以及是否合并脉络膜血管高渗透性（choroidal vascular hyperpermeability，CVH）、是否合并大范围视网膜下出血（massive subretinal hemorrhage，MSH）、是否合并RPE脱离（RPE detachment，RPED）及RPED的高度和直径。其中BCVA转换为最小分辨角度的对数（logMAR）进行统计分析，息肉个数、MSH、CVH、RPED由两位独立研究者分别评估，MSH定义为大于4个视盘面积的视网膜下出血，CVH定义为ICGA中晚期出现的边缘模糊的高荧光多灶性区域；当以上指标评估结果不一致时，由两位研究者共同协商达成一致，当两位研究者仍旧无法达成一致时，由第三位独立研究者介入并重新评估至得到一致的结果。SFCT、GLD和RPED的高度及直径由一位独立研究者使用海德堡机器系统内“Measure Distance”工具测量3次后取平均值得出，BVN面积由一位独立研究者使用海德堡机器系统内“Draw Region”工具测量3次后取平均值得出，CMT由一位独立研究者使用海德堡机器系统内“Thickness Map”功能自动识别获得黄斑中心凹直径1 mm内视网膜厚度的数值（若自动识别Bruch膜出现错误，则手动更改Bruch膜界限后重新识别获得CMT数值）。记录第1次抗VEGF治疗后随访1 a的BCVA并与基线BCVA比较，将BCVA变化分为两组：提高组和未提高组，BCVA提高定义为BCVA提高≥0.2 logMAR，BCVA未提高定义为BCVA提高<0.2 logMAR或BCVA下降。
1.3　统计学分析　使用SPSS 21.0对PCV抗VEGF治疗后1 a的视力预后和基线特征的相关性进行数据分析，连续变量采用均数±标准差的形式记录，分类变量采用百分数形式记录。连续变量使用非配对独立样本t检验和Mann-Whitney U检验，分类变量使用Pearson卡方检验和Fisher’s exact检验，P<0.05为差异具有统计学意义。评估PCV经抗VEGF治疗后视力预后的独立相关因素时建立Logistic回归模型，纳入单因素分析有意义的指标以及认为需要再次被验证的指标，使用“向后：LR”方法依据偏似然比检验的结果剔除变量，并得出回归系数、比值比和95%可信区间。
2　结果
2.1　患者基线资料　44例（44眼）患者中，男29例（65.9%）、女15例（34.09%），年龄48~81（64.48±7.90）岁，发病时间0.25~96.00（12.57±21.01）个月，息肉个数为1~6 （2.57±1.40）个，治疗前BCVA为0.20~1.50（0.69±0.37）logMAR，SFCT为84.00~402.00（227.30±80.87）μm，CMT为167.00~920.00（417.52±138.31）μm，GLD为1222.0~5837.0 （2810.2±1094.6）μm，BVN 面积为1.06~15.68 （5.21±3.04）mm²，合并CVH者20眼（45.5%），合并MSH者7眼（15.9%），合并RPED者30眼（68.2%），其中，RPED高度为559.0~6468.0 （2227.8±1456.6）μm，RPED直径为157.0~691.0 （357.7±168.0）μm。
2.2　单因素分析　44例（44眼）患者行抗VEGF注射治疗后1 a，BCVA提高组20眼（45.5%）、未提高组24眼（54.5%），分析BCVA变化与基线特征的相关性，单因素分析结果见表1。表1显示，BCVA提高组与BCVA未提高组在发病时间和GLD差异均有统计学意义（P=0.045、0.037），BCVA提高组比BCVA未提高组具有较短的发病时间、较小的GLD，而两组在年龄、性别、基线BCVA、息肉个数、SFCT、CMT、BVN 面积、CVH比例、MSH比例、RPED比例及RPED高度和直径方面差异均无统计学意义（均为P>0.05）。



2.3　Logistic回归分析　将BCVA、发病时间、SFCT、CMT、BVN 面积、GLD、CVH和MSH纳入Logistic回归模型中评估PCV经抗VEGF治疗后1 a视力预后的独立相关因素，运用后退法并依据偏似然比检验的结果剔除变量，在最后一个步骤中得出以下4个变量：发病时间、GLD、BVN面积和CVH。Logistic回归分析结果显示，CVH和GLD具有统计学意义，是视力预后的独立相关因素（见表2）。



3　讨论
    本研究对PCV经抗VEGF治疗后1 a的视力预后和基线特征的相关性进行研究，将PCV经抗VEGF治疗后BCVA变化以提高0.2 logMAR为界分为BCVA提高组和未提高组，单因素分析两组间差异的结果显示，BCVA提高组比BCVA未提高组具有较短的发病时间、较小的GLD，但在年龄、性别、基线BCVA、息肉个数、SFCT、CMT、BVN面积、CVH比例、MSH比例、RPED比例及RPED高度和直径上差异均无统计学意义（均为P>0.05），但可以看到SFCT和CVH两个指标的P值接近0.05，分别为0.058和0.060。对BCVA预后的独立相关因素进行分析时建立Logistic回归模型，选择后退法依据偏似然比检验的结果剔除变量，在最后一个步骤中得出的4个变量CVH、GLD、发病时间和BVN面积的P值分别为0.010、0.012、0.050和0.066，CVH和GLD差异具有统计学意义，可能是BCVA预后的独立相关因素，合并CVH以及GLD越大，BCVA预后越差。Hikichi等^［13］对行每月1次雷珠单抗注射3个月后按需注射治疗的144例（144眼）PCV患者进行了为期1 a的随访观察，并将1 a后的BCVA与基线指标行相关性分析，发现1 a后的BCVA与基线BCVA、脉络膜血管网尺寸、PDT治疗史、簇状息肉、视网膜下出血具有相关性，而与CMT、GLD、性别、有无RPED无关，多因素回归分析后显示1 a的BCVA预后与基线BCVA、PDT治疗史、簇状息肉呈相关性，其纳入的共同指标单因素分析结果与本研究有一定的相似性，但本研究尚纳入了CMT、CVH等指标，这是近几年PCV研究领域较新的发现，一项对66例PCV患者经连续3个月每月1次抗VEGF注射治疗后3个月的视网膜下或视网膜内积液消退情况的研究结果显示，视网膜下或视网膜内积液未消退组患眼比消退组患眼基线CMT更大，说明CMT较大的患眼对抗VEGF治疗的反应较差^［16］。本研究中，虽然CMT在两组中差异无统计学意义，但可以看出BCVA提高组患眼的CMT较BCVA未提高组更小。这与年龄相关性黄斑变性对抗VEGF的反应恰恰相反，Kang等^［17］以及Kim等^［18］发现脉络膜厚的年龄相关性黄斑变性对抗VEGF的反应更好，其原因可能是缺血伴脉络膜变薄与年龄相关性黄斑变性病理生理学更相关，而脉络膜血管通透性过高伴脉络膜增厚与PCV病理生理学更相关^［19-20］。Cho等^［21］将103眼PCV患眼按照是否合并CVH分为两组，结果显示，合并CVH的PCV经抗VEGF治疗后BCVA预后更差。CVH和抗VEGF治疗预后不佳之间的关系尚待阐明，一种是CVH可能与PCV病变区域额外的渗出性改变相关，PCV患眼的组织病理学发现扩张的内层脉络膜静脉高通透性和出血^［22-23］，此外，合并CVH的PCV患眼脉络膜厚度显著增加^［24-25］，CVH可能与脉络膜内的静水压增高导致脉络膜内血管外容积增加，使脉络膜厚度增加，并导致PCV的渗出增加有关，所以尽管反复行抗VEGF注射治疗，在合并CVH的患眼中持续和反复的视网膜积液可导致预后不良。Yanagi等^［26］对72例PCV患者经抗VEGF注射单一治疗或联合PDT治疗后1 a的BCVA改变进行总结，发现伴有CVH的患眼BCVA平均提高了0.38 logMAR，而不伴有CVH的患眼BCVA仅平均提高了0.06 logMAR，差异有统计学意义（P<0.05），Sakurada等^［14］对56例PCV患者经PDT联合抗VEGF注射治疗后的BCVA预后进行分析，发现1 a后BCVA较好和BCVA改善较大眼与基线较大的SFCT有关，这说明PDT治疗对伴有CVH和脉络膜增厚的患眼效果更佳，这可能与PDT对脉络膜起源的包括正常血管在内的非增殖性血管的闭塞作用有关^［27-28］。
    本研究对PCV经抗VEGF治疗后1 a的BCVA预后与基线资料的相关性进行研究，认为合并CVH是经抗VEGF治疗的PCV患眼BCVA预后较差的预测指标，同时GLD和发病时间也与PCV经抗VEGF治疗的BCVA预后相关。本研究的局限性在于纳入的病例数不够多、回顾性的研究设计以及各指标测量时产生的误差，更进一步的研究需要前瞻性的试验设计、更多的病例数以及更长时间的随访以得出与PCV治疗后短期及长期BCVA预后相关因素的更确切的结果。