《眼科新进展》  2017年12期 1189-1192   出版日期：2017-12-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
年龄相关性黄斑变性与阿尔茨海默病的相关性


    年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD） 又称老年性黄斑变性，是全球老年人视力不可逆性丧失最主要的原因。在我国，由于人口老龄化，AMD发病率呈逐年上升趋势。AMD是一种与年龄相关的慢性退行性眼底疾病，临床上将AMD分为渗出型和萎缩型。渗出型AMD以脉络膜新生血管（chrodial neovascularization，CNV）形成、视网膜色素上皮（retinal pig-ment pithelium，RPE）脱离及黄斑区出血、水肿为特征；而萎缩型AMD以黄斑区玻璃膜疣、色素紊乱及地图样萎缩为特征。AMD对老年人最大的损伤是视力永久性丧失，但早期AMD症状轻微，不易被觉察，所以早期常会被延误或漏诊。光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）根据RPE与Bruch’s膜之间玻璃膜疣的典型影像表现对AMD作出诊断并进行监控。目前OCT已不再局限于诊断眼部疾病，也越来越多的应用于其他神经变性疾病的检查。
    阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种年龄相关的慢性神经退行性疾病，在老年人中的发病率越来越高，严重影响老年人的生活质量。AD的主要临床表现为进行性的认知功能障碍，记忆力减退，行为异常和社交障碍等。典型的病理特征为神经元中神经纤维缠结，大量的β-淀粉样蛋白沉积形成老年斑［1］。目前针对AD的诊断主要通过问卷评分及脑部核磁检查，核磁带来的高费用和不便性是许多老年人所不愿接受的，所以寻找出方便快捷的检查手段，提高老年人的生活质量尤为重要。由于AMD和AD都是年龄相关的进行性的神经退行性疾病，本综述探讨AMD和AD在检查方法、发病机制及流行病学等方面的相关性。
1　OCT在AMD和AD诊断中的应用
    目前AMD的诊断方法有OCT、眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FAG）、吲哚青绿血管造影（indocyanine green angiography，ICG）。相比而言，FAG、ICG两项检查具有侵入性，造影剂可能会产生副反应，且仅能提供二维图像，导致FAG和IAG在临床应用中存在明显的局限性。OCT是一种非侵入性的影像检查技术，可以提供高分辨率的各层视网膜结构的横断面图像，如神经纤维层（retinal nerve fibre layer，RNFL）、黄斑等［2］。对于视网膜的小血管病变和一些静态组织来说，结构OCT所能提供的信息很少。因此，结构OCT不能用于临床诊断血管的改变，如毛细血管减少，AMD和糖尿病视网膜病变的新生血管生成等。
    光学相干断层扫描血管成像技术（optical coherence tomography angiography，OCTA）在不需要造影剂的情况下，可以快速清晰的呈现视网膜和脉络膜血管的血流影像，以及新生血管网的大小、形态、结构及位置。它可以用来诊断渗出型AMD、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、血管异常等疾病。OCTA的三大优点是：非侵入性，无并发症和副反应，可提供清晰的三维图像。Shaimov等［3］证实了OCTA在区分隐匿型AMD和经典型CNV中的可靠性，在监测抗VEGF的治疗效果方面有89.2%的敏感性和93.3%的特异性。然而与FAG、ICG相比，OCTA不能进行染色显示渗漏的血管。此外，运动伪影、图像叠加、视野限制（提供6 mm×6 mm大小的图像）等也是不易避免的缺点；由于OCTA是一种运动检测技术，因此流速较慢的血管结构也不易被检测到［4］。研究显示［5］，通过OCTA检测视盘周围的血管密度与测量RNFL厚度来鉴别青光眼和正常人的精确性相同，这启示我们，由于AD患者的RNFL厚度会出现变化，那么OCTA可应用到AD的早期诊断中，而且更加方便快捷。OCTA的出现使得通过观察视网膜血管情况来反映大脑的微血管结构成为可能。
2　AMD和AD发病的相关性
    首先，AMD和AD有共同的发病危险因素，包括年龄、吸烟、高胆固醇、高血压、动脉粥样硬化、肥胖以及不健康饮食等［6］。其次，二者的病理生理机制均包括β-淀粉样蛋白沉积、氧化应激、炎症反应与补体激活等。研究证实氧化应激在AMD［7］和AD［8］的发病机制中均发挥重要作用。中枢神经系统中大量激活的小胶质细胞和吞噬细胞参与了AD的发生发展过程，在AMD动物模型中已监测到小胶质细胞从内层视网膜迁移到视网膜下腔并大量聚集［9］，这表明小胶质细胞参与了AMD的形成。此外，大量研究表明［2，10-13］AD患者不仅出现脑组织病变，眼部结构也会受累，尤其易累及RNFL。OCT检查发现AD患者视网膜结构的异常变化，可作为早期诊断AD的眼部生物学标记。
2.1　β-淀粉样蛋白在AMD和AD患者的病理性聚集　β-淀粉样蛋白是机体的正常代谢产物，由β-淀粉样前体蛋白水解而来，正常情况下它的产生和清除处于动态平衡，当某些因素导致APP代谢异常时，β-淀粉样蛋白生成增多或降解减少就会造成大量沉积。Koronyo-Hamaoui等［14］研究正常老年人及不同程度AD患者的脑组织及视网膜发现，β-淀粉样蛋白不仅出现在AD患者的视网膜上，且视网膜中的含量与脑组织中的分布量具有同步性，均与疾病的严重程度呈正相关。更有趣的是，采用高光谱影像技术在TgAPP/PS1小鼠模型中检测发现，β-淀粉样蛋白在视网膜的沉积早于脑组织［15］，这表明AD患者β-淀粉样蛋白的病理性聚集可首先出现在视网膜，这对早期筛查潜在AD患者有重要的意义。
    β-淀粉样蛋白不仅出现在AD患者的大脑和视网膜中，还出现在AMD和青光眼等视神经变性疾病患者的视网膜中［16］。所不同的是，在AMD中β-淀粉样蛋白是玻璃膜疣的主要成分之一，在AD中β-淀粉样蛋白主要形成脑组织中的老年斑［17］。它对AMD患者的神经有毒性作用，可以导致突触功能失调，线粒体功能紊乱，神经胶质细胞激活以及血管异常［16］。此时，β-淀粉样蛋白的生成和清除失去平衡并聚集沉积在视网膜和大脑组织，可能是促使AMD和AD发病的始发因素［18］。AMD和AD的不同点是：（1）β-淀粉样蛋白沉积的部位不同，前者主要沉积在视网膜RPE层下，形成玻璃膜疣；后者主要沉积在大脑海马区、脑皮质、视网膜神经节细胞层及血管周围，形成老年斑；（2）受累的细胞不同，前者主要累及RPE细胞，后者累及海马区神经细胞。
    目前，针对AD的β-淀粉样蛋白免疫靶向治疗处于二期临床试验阶段，Hardy等［19］对不同种系的AD小鼠模型应用疫苗或β-淀粉样蛋白抗体来减少脑内淀粉样斑的形成，提高认知能力。Masliah等［20］对注射β-淀粉样蛋白疫苗AN-1792后的AD患者尸检发现，其大脑皮质中的β-淀粉样蛋白含量极低。Ding等［21］对AMD小鼠模型注射β-淀粉样蛋白抗体发现，与对照组相比，抗-β-淀粉样蛋白组大脑和视网膜中的β-淀粉样蛋白均降低，而且视网膜功能被保留，视网膜电流图的损伤降低。此外，有研究［22-23］对AMD患者进行每周皮下注射克帕松治疗，12周后试验组玻璃膜疣的面积明显减小，结果说明β-淀粉样蛋白靶向治疗也可尝试用于AMD的治疗。
2.2　AMD和AD时的氧化应激与补体激活　氧化应激与免疫调节机制触发了AMD和AD的一系列病理表现，氧化应激与年龄呈正相关，在AMD玻璃膜疣和AD老年斑中同时发现含有多种补体成分的β-淀粉样蛋白，这表明两疾病具有类似的免疫调节机制。在AD患者中，β-淀粉样蛋白可以阻止C3b的失活，使得补体系统过度激活从而促进了AD神经变性的发展；在AMD患者中，补体激活参与了玻璃膜疣和CNV的形成，玻璃膜疣的成分含有许多补体蛋白、免疫复合物以及C5、C5b9、C3片段等［24］。研究发现［25］在高龄和光照因素下，超氧化物歧化酶1缺陷的小鼠会出现玻璃膜疣、玻璃膜增厚、CNV等AMD典型病理表现。
2.3　AMD和AD时的基因突变　两个疾病均是多基因多因素相关性疾病，两者之间是否有相同的致病基因位点也是研究热点。Kaarniranta等［6］研究表明APOE ε2、ε4与二者均有关联，但ε2等位基因降低AD的发病率，增加AMD的发病率；与之相反，ε4增加AD的患病风险，而降低AMD的患病风险；二者在流行病学方面存在一定的联系，但并无共同的致病危险。然而，补体系统基因（CFHT1277C）可能使患者倾向于罹患AMD和AD两种疾病［26］。Logue等［27］发现AMD和AD都与7号染色体上的PILRA、ZCWPW1和ABCA7有关，但ABCA7基因上与AMD相关的SNP rs3752228和与AD相关的SNP rs3752246两个单核苷酸位点虽然位于同一基因，但作用方向却不同。Hua等［28］研究发现半胱氨酸蛋白酶抑制物C基因CST3 SNP （rs1064039）与AD密切相关，Butler等［29］则发现突变CST3是渗出型AMD的危险致病基因，二者致病基因位点相同。Hill等［30］通过检测大脑和视网膜中的促炎性微小RNA含量发现，与对照组相比，AMD和AD患者体内的微小RNA均升高。
2.4　流行病学　AD和AMD的发病风险也可能存在相关性。Frost等［31］发现与认知功能正常的对照组相比，AD患者中发生早期AMD的发病率大大升高。Seden等［32］证明在AMD患者中，AD的发病率也明显增高，差异有统计学意义。然而，Williams等［33］的研究表明在未校正前AMD的分级与AD有相关性，但将年龄、吸烟和APOEε4ε4或者ε3ε4基因型等混杂因素纳入分析之后，两疾病发病的相关性并无统计学意义，表明两疾病的关联是均与年龄相关所致。这些结果表明AMD和AD之间的关系是极其复杂的，很多研究由于样本量的大小、选择偏倚、测量方法等导致研究结果可能存在缺陷，因此还需要更多的严谨合理的实验设计及大量的纵向研究来证实两疾病之间发病风险的关联性。
2.5　其他　AD患者的典型临床表现是进行性的认知功能障碍，AMD患者也会出现轻微的认知功能障碍［34］，尤其是存在地图状萎缩的患者。Zhou等［35］研究发现通过简易精神状态检查表和简易认知量表来评价AMD患者的认知功能，其评分均较低。
3　AD患者的眼部变化
3.1　AD患者视觉功能的改变　AD患者典型的临床表现是认知能力的下降及意识障碍，主要与大脑病变有关，但陆续有研究显示眼睛也是AD病变累及的器官之一，早期阶段可出现眼部异常表现，如视力下降、视野丧失，对比敏感度下降、色觉异常、运动视觉减弱及眼球运动障碍等［36］。此外，AD患者还有瞳孔的异常，晶状体内β-淀粉样蛋白的沉积，视网膜脉管系统的改变等［37］，然而，这些表现都不能特异性的诊断AD。通过OCT这一非侵入性检查手段测量AD患者RNFL厚度，可能会成为诊断AD的特异性视觉系统生物学指标。
3.2　AD患者视网膜结构在OCT上的改变　目前临床上主要根据临床表现和认知能力测试来对AD进行诊断［38］，检查手段主要有基因标记、头颅磁共振等，但这些检查具有侵入性，费用昂贵、耗时长。近年来，越来越多的研究［2，10-12］通过OCT检查发现，AD患者的RNFL厚度存在不同程度的变薄，且与AD的严重程度相关。Cunha等［2］采用频域OCT来评价AD患者视网膜神经元的丢失情况，通过对24例AD患者的48眼和对照组的45眼比较发现，RNFL平均厚度及上、下象限的RNFL厚度较对照组明显变薄，表明上、下象限是最易受累的区域；除黄斑的下外环区外，AD患者黄斑区，尤其内环区，全层厚度明显减小。这些证据表明AD患者不仅有视皮质区变性，前视觉通路也受到了影响。临床上确诊的AD患者大多认知能力已明显下降，此时进行疾病的治疗往往为时已晚，那么通过测量RNFL厚度来诊断临床前期AD，及早进行干预治疗目前已逐渐得到学者们的认可。
4　总结与展望
    AMD和AD均是年龄相关性的神经系统退行性疾病，分别有各自的病理及临床特征，在发病机制和流行病学方面二者有明显的相关性，但仍需要大量的临床及实验研究来证实其相关程度。视网膜可以反映大脑病变，老化的病理表现在视网膜和脑组织是相似的［18］。因此，这提示我们在临床上对AMD患者进行诊断时，要考虑到早期AD的可能性，尤其是有轻度认知功能障碍的患者。β-淀粉样蛋白不仅沉积在AD患者的大脑和视网膜上，也沉积在AMD的视网膜上，β-淀粉样蛋白的病理性聚集触发了氧化应激、免疫炎症及补体激活等一系列发病机制，产生各种临床表现。因此，探究β-淀粉样蛋白靶向治疗方法可能会为两种疾病的诊断和治疗开辟新的思路。OCT这一非侵入性的检查手段在AMD的诊疗中已广泛应用，而大量研究［2，10-12］也证实了AD患者视网膜RNFL变薄，使得OCT在AD的早期诊断及监测中的应用也越来越广。