《眼科新进展》  2017年10期 962-965   出版日期：2017-10-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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糖尿病视网膜病变患者全视网膜激光光凝前后视网膜动、静脉循环时间的改变


    糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病性微血管病变中最严重的并发症之一，在经济发达国家DR已是成年人的首要致盲原因，在我国DR也逐渐成为危害我国糖尿病患者视力的重要眼病^［1］。视网膜微循环障碍、眼底血流动力学的异常改变是DR 发生的基础，并且DR 一旦发生，目前尚没有特效治疗方法来逆转疾病的发展，公认的抑制DR进展和防止DR患者视力丧失的治疗方法是视网膜激光光凝。本研究即通过对DR患者全视网膜激光光凝术（pan-retinal photocoagulation，PRP）治疗前后行荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）检查，直接客观地获取视网膜动、静脉循环时间，观察患者视网膜微循环的形态学改变，以期为激光光凝治疗前后DR患者视网膜循环时间、血流动力学的相关研究提供理论依据。
1　资料与方法
1.1　一般资料　2016年5月至2017年3月在我院眼科连续就诊的DR患者16例（16眼）纳入本研究。其中男8例，女8例；年龄39~69（52.81±7.10）岁。所有患者行裂隙灯检查、散瞳后眼底检查、眼底照相、OCT、FFA检查。眼底彩色照相采用佳能CR-2免散瞳数码眼底照相机，FFA采用德国海德堡公司激光扫描眼底荧光造影系统进行。所有入选患者临床病变均符合DR的诊断标准及PRP的治疗指征。纳入标准：（1）经内分泌专科确诊为2型糖尿病患者；（2）根据2002年国际临床分级标准并结合FFA检查结果确诊为重度非增殖期糖尿病视网膜病变（nonproliferlative diabetic retinopathy，NPDR）及增殖期糖尿病视网膜病变（proliferlative diabetic retinopathy，PDR）；（3）FFA检查存在视网膜内微循环异常，可见广泛视网膜毛细血管扩张，弥漫性荧光渗漏，视网膜无灌注区，伴或不伴新生血管团；（4）屈光间质清晰，不影响激光光凝治疗效果和随访观察。排除标准：（1）以往有视网膜激光光凝治疗史；（2）PDR伴玻璃体大量积血及视网膜脱离导致看不清眼底者；（3）有影响视网膜、脉络膜的其他眼底病变（如低灌注视网膜病变，视网膜动脉、静脉阻塞，视网膜色素变性，视盘血管炎，前段缺血性视神经病变，老年性黄斑变性，黄斑前膜，中心性浆液性脉络膜视网膜病变及脉络膜息肉样变等）。
1.2　观察指标　本研究中要采用海德堡激光扫描眼底荧光造影系统录像技术对所有受检眼行视网膜动、静脉循环时间的记录：可直接记录视网膜动脉4个分支主干出现显影的时间（A1）、视网膜动脉4个分支完全充盈的时间（A2）、视网膜静脉4个分支主干全部出现层流的时间（V1）、视网膜静脉4个分支完全充盈的时间（V2）。监测上述四个时间点（图1），并计算得出^［2］：视网膜动脉通过时间（A2-A1）、视网膜毛细血管通过时间（V1-A2）、视网膜静脉通过时间（V2-V1）、视网膜动静脉通过时间（V2-A1）。
1.3　观察时间　PRP治疗后用海德堡激光扫描眼底荧光造影系统随访功能再次行FFA检查，记录PRP治疗1~3个月后各时间点视网膜动、静脉循环时间。
1.4　观察方法　海德堡共焦激光同步血管造影系统具有极低的曝光量、高对比度和高分辨率的造影图像以及独有的同步造影等优势，可成为临床有力的辅助诊断手段^［3］。步骤：（1）先分别拍一张自发荧光和无赤光片；（2）于肘静脉注射200 g·L^-1荧光素钠，并开始计时，3~5 s注射完毕；（3）注射后就开始录像或在30 s内连续拍照，记录A1、A2、V1、V2，注射后5~10 min再拍片记录晚期的后极部FFA图像。



1.5　治疗方法　所有患眼均采用Zeiss眼底激光治疗仪的氩绿光行PRP治疗，激光光凝范围包括视盘上下、鼻侧各1个视盘直径，黄斑中心凹上下与颞侧各2个视盘直径，保留视盘黄斑束及颞侧上下血管弓之间的后极部，向周边至赤道部。能量150~220 mW，曝光时间0.2 s，光斑直径靠近后极部约为200 μm，后极以外为500 μm，Ⅲ级光斑反应。PRP治疗分4次，每次间隔1周。
1.6　统计学方法　本研究采用SPSS 17.0统计软件进行分析。数据以均数±标准差表示，DR患眼治疗前后各时段视网膜动、静脉循环时间的比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
    治疗前后A2-A1之间的差异无统计学意义（t=0.891，P=0.387；见表1），即行PRP后视网膜动脉4个分支主干出现显影至视网膜动脉4个分支完全充盈的时间无明显差异，A2-A1不因行视网膜激光光凝而改变。治疗后V1-A2较治疗前明显延长，差异有统计学意义（t=-2.898，P=0.011），即行PRP后视网膜动脉4个分支完全充盈至视网膜静脉4个分支主干全部出现层流的时间滞后，V1-A2因行PRP而延长。治疗前后V2-V1之间差异无统计学意义（t=0.315，P=0.757），即行PRP后视网膜静脉4个分支主干全部出现层流至视网膜静脉4个分支完全充盈的时间无明显改变，V2-V1不因行PRP而改变。治疗前后V2-A1之间差异无统计学意义（t=-0.548，P=0.592），即行PRP后视网膜动脉4个分支主干出现显影至视网膜静脉4个分支完全充盈的时间无明显改变，V2-A1不因行PRP而改变。



3　讨论
    DR是目前我国糖尿病患者视力下降的最主要原因，主要损害视网膜微循环，影响视网膜的血流动力学^［4］，促进视网膜血液动力的改变^［5］，另外，血糖水平的波动程度对视网膜血流的骤然改变也可能与微血管损伤有关^［6］，以上糖尿病对视网膜微循环的损害可造成视网膜循环阻力增加，血流速度下降，视网膜血流灌注不良^［7］。DR患者视网膜微循环处于一种低灌注、高阻力、高回流状态^［8］。
    PRP是治疗增殖前期DR和PDR的一种有效手段，激光光凝的机制源于视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）的作用^［9］，DR患者随着病程的增长，会出现视网膜毛细血管闭锁，视网膜组织缺血、缺氧，引起新生血管刺激因子的释放，因而产生新生血管^［10］，糖尿病性黄斑水肿与缺血、缺氧导致的血管内皮生长因子的表达有关，它可增强毛细血管的通透性，促进毛细血管内皮细胞增生，RPE层外屏障功能的异常也可能是细胞外液集聚的原因之一^［11］，而PRP有助于使新生血管消退，虽然其确切的机制还不明确，但应是一个多因素影响的结果^［12］，PRP可破坏代谢活跃的RPE-光感受器复合体，使本来供给给外层视网膜的来自脉络膜的氧有利于向视网膜内层弥散，减少视网膜缺血区域，减少视网膜代谢负荷，降低血管生长因子表达，促进RPE新生血管抑制因子的产生^［13］，与PRP后视网膜弥漫性炎症反应也有关，此外RPE层的损伤与一些可引发内皮细胞分裂、神经内皮毛细血管变化的细胞因子的释放密切相关，这些细胞因子可能还有助于减少液体流入视网膜。PRP后，广泛的脉络膜变薄，降低脉络膜血管的渗透性或造成脉络膜血管萎缩^［14］，形成视网膜瘢痕，视网膜新陈代谢活力减低，对氧的需求减少，因而刺激新生血管形成的血管增殖因子也相应减少。
    本研究由于在临床原始资料收集的过程中，患者出现造影剂过敏、继发玻璃体积血、未按时复诊且联系不上等情况，造成14例患者失访，故仅对入选的16例（16眼）行PRP，并于治疗前行FFA并录像，在完成PRP 1~3个月后再次行FFA，准确记录视网膜动静脉显影的四个关键时间点，发现V1-A2较治疗前明显延长，而A2-A1、V2-V1以及V2-A1在PRP后无明显改变。由此可知，DR患者在PRP后视网膜毛细血管的血流动力学改变最为显著，血液自大血管进入一个毛细血管减少了的已经被破坏了的微循环，这改变了视网膜血流的分配并降低了视网膜血管的自我调节功能，故而导致PRP后在毛细血管中供血量降低，血液供应能力变差。并且PRP改变了视网膜动脉系统，破坏了视网膜周边部大部分视网膜毛细血管床。本研究中，对PRP治疗1~3个月后甚至更长时间的患者观察中发现，周边部的视网膜小动脉管径明显变细，甚至部分视网膜小动脉闭塞呈白线状，由此使视网膜静脉血流回流减少，血流速度减慢，且由于毛细血管和视网膜小静脉内流体静脉压力下降，血管通透性变小，管径变细，血流速度也减慢，故PRP后V1-A2延长。
    本研究中PRP后A2-A1及V2-V1均较治疗前缩短，但差异均无统计学意义，而V1-A2在治疗后明显延迟，差异有统计学意义，包含这三段时间的V2-A1在治疗后有所延迟，而差异无统计学意义。因此认为，首先，本研究中PRP后受到最严重破坏的V1-A2明显延迟，而使A2-A1、V2-V1缩短，使其在血流动力学上有所改善，但是总体上PRP治疗对DR患者的视网膜动静脉血流有破坏作用，使PRP治疗后V1-A2一定程度延长，但该差异并不显著。其次，可能由于本研究中样本量不够充足，使得对PRP治疗前后视网膜动、静脉循环时间的改变结果对比不够显著，期待大样本随机对照试验进一步揭示PRP前后DR患者的视网膜动、静脉微循环时间变化。最后，由于临床工作中眼科门诊患者的流动性过大，FFA作为一种有创性检查，患者依从性不佳，并且不乏因造影剂试敏过敏而无法再次行FFA的患者，本研究中患者原始资料收集十分不易，故本研究中7例患者在PRP后1个月、1例在PRP后2个月、8例在PRP后3个月行FFA检查，PRP治疗后不同时段DR患者视网膜动静脉循环时间有一定误差，但由于PRP后1个月后视网膜水肿逐渐消退，2~3个月后视网膜后极部的侧支循环开始建立，本研究选取该时段进行观察是有临床意义的。
    国外学者对DR患者行PRP后的眼底血液动力学改变也有相关的研究，其中KIM等^［15］对PDR患者进行PRP，并按照治疗效果将患者分为新生血管得到抑制的稳定组与新生血管化仍在进展及合并并发症的进展组，对两组患者PRP治疗前后的视网膜动静脉通过时间（arteriovenous passage time,AVP）和视网膜静脉充盈时间(venous filling time,VFT)进行测量，结果显示稳定组PRP前后的AVP和VFT均缩短，而进展组PRP前后AVP和VFT均延长，但仅在VFT这一时段的变化差异有统计学意义。NGUYEN等^［16］对8例PDR患者的视网膜血流量进行研究发现，在PRP前后他们的视网膜血流量无明显变化，但发现经PRP后的PDR组患者眼底毛细血管血流量较非NPDR组及无糖尿病的对照组有明显升高。BERTRAM等^［17］发现DR患者视网膜激光光凝前后臂-视网膜循环时间无差异，而视网膜激光光凝治疗后DR患者的V2-A1较治疗前缩短，并且在新生血管的分支处更为明显。对DR患者的VEGF水平及视网膜主要大血管血流量的研究发现^［18］，PRP后的视网膜血流量较治疗前有所降低。
    本研究中激光扫描眼底荧光造影系统的录像技术可以很好地观察和测量视网膜循环通过时间，使我们对激光光凝治疗作用于视网膜、脉络膜的影响有了进一步认识，揭示了视网膜动脉、毛细血管、静脉通过时间在治疗前后变化规律。但激光扫描眼底荧光造影系统记录各段视网膜动、静脉循环时间尚不能通过软件自动监测，还需要人为分辨，尽管本研究入选患者PRP前后所做的FFA检查均是用同一仪器、同一方法、固定检查人员操作，但不能绝对排除误差。由于PRP需分4次完成，每次间隔1周，由同一位高年资医师完成，在临床工作中，一些患者未按规定时间行每次的视网膜激光光凝治疗，或者在完成PRP疗程后未能按照约定时间复诊，这些随访不确切的患者也对本研究带来了一定程度的限制。期待未来能够有设备更加精确测算出视网膜血管循环时间，显示其血流量变化，这将有助于临床深入揭示视网膜、脉络膜相关疾病的发病机制及病理生理过程。