《眼科新进展》  2017年7期 658-661   出版日期：2017-07-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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玻璃体内注射康柏西普与黄斑区光凝治疗视网膜分支静脉阻塞继发非缺血性黄斑水肿的临床对照研究


    视网膜静脉阻塞是除了糖尿病视网膜病变外的最主要的致盲性视网膜血管疾病，全球患病人数约1600万，而其中80%的静脉阻塞类型是视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）^［1-3］。如果未经恰当的治疗可导致BRVO患者持续的视力损害，其中约 23%的患者最终视力低于0.1^［4］。BRVO导致视力损害的主要原因是黄斑水肿，传统的治疗方法是进行黄斑格栅样视网膜光凝，可以有效提高患者的视力^［5］。而近年研究发现血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是导致黄斑水肿的重要因子，玻璃体内注射抗VEGF药物成为目前治疗BRVO继发黄斑水肿的一个重要手段。康柏西普是我国自主研发的一种抗VEGF融合蛋白，可阻断多个VEGF家族成员结合内源性VEGF受体，比单抗和内源性VEGF受体对VEGF-A的亲和力更强，于 2014年上市并广泛应用于眼底病的治疗。本次我们探讨玻璃体内注射康柏西普治疗BRVO继发黄斑水肿的疗效，并与黄斑区光凝治疗的效果相比较。
1　资料与方法
1.1　一般资料　回顾分析2011年6月至2016年1月在我院眼科诊断为BRVO继发非缺血性黄斑水肿患者 50例（50眼）。其中男19 例（19眼），女31例（31眼），年龄45~79（61.20±5.88）岁；病程7 d~2个月。依据手术情况将患者分为2组，康柏西普玻璃体内注射治疗组（康柏西普组）26例 （26眼）和黄斑区光凝治疗组（光凝组）24例（24眼）。所有患者分组遵照自愿原则，经伦理委员会同意，并签署知情同意书。光凝组所有患者均为拒绝接受抗VEGF治疗及眼内注射曲安奈德治疗者。
    纳入标准：（1）主诉视力下降；（2）病程 1周～2个月；（3）眼底检查可见受累静脉区内视网膜表层出血、视网膜水肿及棉绒斑，阻塞的静脉扩张、迂曲，可伴随动脉变窄、白鞘；（4）病变范围小于半侧视网膜；（5）眼底荧光素血管造影检查见受累视网膜分支静脉充盈时间延迟，受累分支为视网膜二级或三级分支静脉，血管壁渗漏，毛细血管扩张迂曲，或出现毛细血管无灌注区，黄斑区弥漫性渗漏；（6）光学相干断层扫描（optical coherence tomography,OCT)检查提示黄斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）＞250 μm。排除标准：（1）曾行玻璃体内注射及激光光凝治疗者；（2）其他致病因素导致的黄斑水肿；（3）患有可能影响视力及影响OCT检查的其他眼部疾病者；（4）黄斑区缺血，荧光素眼底血管造影中黄斑区拱环破环范围>25%。
1.2　方法
1.2.1　术前检查　所有患者均应用国际标准视力表检查最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA），并行非接触式眼压计、裂隙灯、间接检眼镜检查，荧光素眼底血管造影 （德国海德堡公司）观察黄斑无血管区范围，OCT（日本Topcon-1000）检查患者CMT。患者签署手术同意书。
1.2.2　眼内注药手术方法　治疗前3 d用左氧氟沙星滴眼液滴患眼，每天4次。术前复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，爱尔卡因滴眼液表面麻醉3次。玻璃体内注射均在无菌层流手术室按常规操作进行。以专用抽吸针头抽取10 mg·mL^-1康柏西普（成都康弘生物科技有限公司）0.05 mL（0.5 mg），再用30 G无菌针头替换滤过针头，避开血管于角膜缘后3.5～4.0 mm睫状体平坦部穿刺注射。注射后，无菌湿棉签压迫注射点3 min，抗生素眼膏包眼。术后予以左氧氟沙星滴眼液滴术眼7 d。
1.2.3　视网膜光凝方法　光凝治疗一般为黄斑区格栅样光凝联合周边部视网膜光凝。根据荧光素眼底血管造影结果行黄斑区格栅样光凝时，应用激光机(法国光太Suprascan 577)，距黄斑中心凹500 μm外行光凝斑的3~4排环形光凝。激光参数：光斑直径50～100 μm，功率100～200 mW，曝光时间0.02~0.10 s，I级光斑，光凝斑间距1.0~1.5个光斑直径。对周边视网膜有较大范围毛细血管无灌注区或已经出现视网膜新生血管者，同时行无灌注区的视网膜激光光凝。若无灌注区面积较大，须多次治疗者，每次间隔7 d。如视网膜表面出血较多，则待出血部分吸收后行光凝治疗。康柏西普组的视网膜光凝治疗安排在治疗观察3个月后进行。
1.2.4　随访观察　首次注射后1个月、2个月、3个月采用与治疗前相同设备和方法进行检查。复查时，若发现黄斑水肿无明显减轻，CMT≥250 μm或黄斑出现囊样改变，行重复注射，避开上次注射点，药物及剂量同首次注射。
1.3　统计学方法　采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料均以x?±s表示。治疗前后BCVA及CMT比较采用配对样本t检验，2组之间的比较采用独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　视力　治疗前2组患者的BCVA差异无统计学意义（P>0.05）。康柏西普组和光凝组治疗后1周、1个月、2个月、3个月时 BCVA均较治疗前提高，差异均有统计学意义（均为P<0.05）；与光凝组相比，治疗后1周、1个月、2个月、3个月时康柏西普组BCVA均较高，差异均有统计学意义（均为P<0.05，见表1）。术后3个月，康柏西普组18眼（69.23%）视力提高2行以上；光凝组8眼（33.33%）视力提高2行以上。



2.2　CMT　治疗前2组患者的CMT组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。康柏西普组和光凝组治疗后1周、1个月、2个月、3个月时CMT均较术前减小，差异均有统计学意义（均为P<0.05）。与光凝组相比，治疗后1周、1个月、2个月、3个月时康柏西普组CMT均减小，差异均有统计学意义（均为P<0.05，见表2）。



2.3　水肿复发及重复注射　康柏西普组首次注药后随访3个月，11眼行重复注射。其中1个月后黄斑水肿CMT>250 μm重复注射2眼，2个月后重复注射7眼，3个月后重复注射2眼。
2.4　并发症　随访期间50眼均未发生与药物、玻璃体内注射相关的全身不良反应。注射后出现局部球结膜下出血7眼。
3　讨论
    黄斑格栅样光凝可以有效减轻黄斑水肿并提高患者视力，是经典的BRVO继发黄斑水肿的治疗方案^［6］。皮质类固醇类药物如曲安奈德也被临床应用于治疗BRVO继发黄斑水肿。而一项临床对照研究^［7］显示，眼内注射曲安奈德的治疗效果与传统视网膜光凝效果相当，且由于曲安奈德的副作用较大，视网膜光凝治疗依然是相关研究的经典对照。
    BRVO依据黄斑区缺血的程度可以分为缺血型和非缺血型，这二者的症状、病程和预后的差异很大；合并黄斑区缺血的BRVO，黄斑区格栅样光凝并不能提高视力，但能促进黄斑区视网膜下液吸收；目前有关抗VEGF药物治疗BRVO继发黄斑水肿的研究中很少将二者区分开^［8-9］。为了更好地评价康柏西普的治疗作用，本文针对黄斑非缺血型BRVO进行探讨。
    抗VEGF药物问世以来，大量的研究显示其对BRVO继发黄斑水肿有良好的治疗作用，眼内注射雷珠单抗可以使50%以上的患者视力提高15个字母以上^［10］。并且眼内注射抗VEGF药物的治疗效果优于单纯的黄斑格栅样光凝治疗^［11-12］。康柏西普是利用中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的重组融合蛋白，其由人VEGF受体1中的免疫球蛋白样区域2和VEGF受体2中的免疫球蛋白样区域3和4，与人免疫球蛋白Fc片段经过融合而成，作为一种新型抗VEGF药物，已经在国内广泛应用于眼底病的治疗，但是国内关于康柏西普治疗BRVO继发黄斑水肿的临床研究并不多，且这些研究也都有所不足。
    本研究证实对于黄斑非缺血型的BRVO，康柏西普眼内注射和黄斑格栅样光凝都可以提高患者的视力，但是康柏西普的治疗效果优于单纯光凝治疗，这与文献报道兰尼单抗和阿柏西普等药物的治疗效果相当。其中视力提高2行以上的患者康柏西普组远高于光凝组^{［11，13-14］}。我们认为这是由于本研究的患者均为黄斑非缺血型BRVO的患者，其对抗VEGF药物的敏感性更好；此类患者的光凝治疗效果也较好，有三分之一的患者视力提高2行及以上，优于相应的研究^［15］。康柏西普治疗术后早期即可显著提高视力，1个月时最为显著，术后2个月有所下降，这是由于2个月后部分患者黄斑水肿复发，导致视力下降，而激光光凝患者的视力提升是较为缓慢而稳定的，可见光凝后黄斑水肿的消退是一个逐渐的过程。
    CAMPOCHIARO等^［16］在视网膜静脉阻塞的相关研究中，探讨了每月注药方案和按需注药方案玻璃体注射阿柏西普对视网膜静脉阻塞的治疗效果，发现按需注药与每月注药治疗效果相当，而按需注药治疗次数仅为每月注药的一半；但是此研究的视网膜静脉阻塞中包括BRVO和视网膜中央静脉阻塞，该项研究也未探讨联合激光治疗的效果。本研究结果显示，黄斑非缺血性BRVO的黄斑水肿在3个月内复发几率相对较低，可见对于黄斑无缺血的BRVO，按需注药治疗方案更经济。
    目前发表于国内眼科专业核心期刊中关于康柏西普治疗BRVO导致黄斑水肿的文章仅查及2篇。其中王琛等^［17］研究康柏西普联合视网膜光凝治疗BRVO和视网膜中央静脉阻塞继发黄斑水肿，该研究显示康柏西普可以有效提高视力并降低黄斑水肿程度；但是在该研究中BRVO患者仅10例，且未设置对照组，没有与经典激光治疗方案进行比较研究；张菁等^［18］的研究则将康柏西普联合激光治疗与曲安奈德联合激光治疗和激光治疗进行对照研究，结果显示康柏西普的治疗效果优于曲安奈德联合激光治疗，也优于激光治疗，需要指出的是该项研究各组的病例数也较少。
    抗VEGF治疗联合视网膜光凝在BRVO的治疗中的作用目前还存有争议，有研究证明雷珠单抗联合视网膜光凝不能减轻视网膜水肿和减少用药次数，但是此研究是在雷珠单抗治疗24周后，再行视网膜光凝治疗的，而非在治疗早期就行视网膜光凝治疗^［19］。国内郑红梅等^［20］指出联合治疗优于单纯注药治疗，但是他们研究的病例数较少，且缺乏随诊各个时间点的数据资料。目前还没有大样本的对照研究探讨视网膜光凝与单纯注药的疗效对照，但是对于BRVO，有研究已证实视网膜光凝可以改善缺血，并减少视网膜新生血管形成^［19］。
    目前抗VEGF治疗药物价格比较昂贵，针对BRVO的黄斑缺血程度进行分类，探讨不同类型的BRVO的治疗方案，做到个性化的治疗，对减少患者的治疗支出有重要意义。本研究显示对于无黄斑缺血的BRVO，眼内注射康柏西普所需治疗次数较少，复发率较低且治疗效果优于传统的视网膜光凝治疗。以此为依据对指导患者的治疗有重要的意义。