《眼科新进展》  2017年6期 594-597   出版日期：2017-06-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R

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白内障手术对年龄相关性黄斑变性的影响


    年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）和白内障是老年人视力丧失的两大最主要原因。且BEWTRAM等^［1］研究证实1997年至2010年年龄相关性眼病尤其是白内障和AMD发生率大大提高，这已成为不容小觑的问题。其中AMD主要是视网膜的变性，可分为干性和湿性，白内障主要病理改变是晶状体的混浊，目前主要是手术治疗。目前，我国人口老龄化问题日益严重，患白内障合并AMD的人也越来越多，逐渐成为人们研究的热点。虽然近20 a来对白内障和AMD的关系研究有了很大进展，但对其有效的预防和治疗方式及途径尚不能令人满意。
1　关于白内障手术是否加速黄斑变性进展的争论
1.1　反方观点　CHAKRAVARTHY等^［2］在研究AMD的致病危险因素时，基于Copenhagen、Blue mountains、Beaver Dam三个研究上进行了Meta分析，发现白内障手术对于湿性AMD来说是一个很强的危险因素。而在PATEL^［3］的研究中发现AMD的进程与光对视网膜的损伤有关。他在动物实验中发现短波光对视网膜色素上皮细胞的损害以及产生氧化损伤的证据。而白内障手术采用了蓝光滤过的人工晶状体，虽然对于其他人工晶状体来说效果较好，但是仍不能有效阻止短波光线到达视网膜，仍会产生视网膜的损伤从而影响基础视力，这可能会加速AMD进程。同时DELCOURT等^［4］也证实紫外线可以增加早期AMD患病风险。另外，CUGATI等^［5］在对大样本人群进行调查时发现，132例白内障合并AMD患者进行白内障手术后有10例（7.6%）发生了晚期AMD的进展，而对于4631例同样患有AMD合并白内障且未做手术患者中有96例（2.1%）发生了晚期AMD进展，湿性AMD更为明显。
1.2　正方观点　STEVEN等^［6］对患有湿性AMD的39例（40眼）患者进行了白内障手术和42眼同样患有湿性AMD眼但未经过白内障手术治疗的患者1 a的观察结果进行了对比，发现手术组的最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)较非手术组有显著改善(P<0.05)。而此研究主要是针对了湿性AMD，然而干性AMD主要为黄斑区玻璃膜疣形成、视网膜色素上皮层及脉络膜毛细血管的萎缩；湿性AMD主要为脉络膜新生血管导致的渗出、出血和瘢痕的形成。调查显示干性AMD远远大于湿性AMD：干性AMD约占AMD的90.0%，湿性仅为1.5%^［7］。所以对合并干性AMD的白内障手术的研究十分重要。HOOPER等^［8］研究证实白内障手术没有提高干性AMD脉络膜新生血管的风险。
    GRIXTI等^［9］同样对湿性AMD合并白内障患者进行了临床研究，采用了超声乳化技术和抗-VEGF的治疗策略对29例（30眼）患者进行了治疗并随访6个月。白内障超声乳化术后患者的BCVA显著提高：术前为0.69（0.16~1.32）logMAR，术后1个月为0.55(-0.04~1.32)logMAR，术后3个月为0.52(-0.1~1.32)logMAR，术后6个月为0.50(0.0~1.32)logMAR，最终为0.6(0.0~1.4)logMAR。术后6个月内患者视力明显上升，虽然有的有所下降但作者认为是黄斑上的瘢痕导致并不是由于湿性AMD的恶化所致^［9］。此研究将术前与术后视力进行比较，较之前横向对比降低了因患者其他因素如高血压病、糖尿病病史对结果造成的影响。
    WANG等^［10］对澳大利亚65岁以上白内障合并AMD且已经进行了白内障手术的2029例患者进行检查，其中在对1760例成对患眼比较中，发现308例晚期AMD和217例早期AMD。而AMD发生进展者手术后为4例（1.3%），未进行手术者为7例（2.3%），差异有统计学意义。而视网膜色素异常的发生率白内障手术后较未手术眼要高（15.3% vs 9.9%），而对于较大的软性渗出和视网膜玻璃膜疣 2~3 a的发生率并没有明显的改变。在患眼未成对仅存在单侧患眼中，性别、年龄、吸烟以及手术前就存在的早期AMD病变等因素对早期AMD合并白内障患者的术后效果并没有太大影响。对于早期或晚期的AMD进程来说并没有什么影响，对于视网膜色素异常来说仍是术后比未手术者高。
    总体来说白内障手术并不会加速AMD的进程，但是会提高视网膜色素异常改变的发生率^［10］。此研究是大样本长时间的追踪，弥补了上述研究的样本量过小以及时间较短的不足，与此同时还有对成对患眼比较和未成对患眼的比较，弥补了患者本身因素对研究结果的影响，使结果更准确。同样MONESTAM等^［11］也进行了大样本（810例）长时间（5~10 a）的调查，发现有AMD合并白内障患者术后视力虽差于单纯患白内障进行手术者，但对于有AMD合并白内障未进行手术患者来说确实受益。
    此外还有国内学者也进行了相关研究，邵玉红等^［12］对浙江省人民医院杭州籍患有白内障合并黄斑变性且进行了超声乳化技术治疗的710例患者进行了流行病学调查。将其分成3组：有AMD合并白内障但2 a内未进行手术治疗者为A组，有AMD合并黄斑变性且进行超声乳化手术联合人工晶状体植入术为B组，有白内障但无AMD且进行过超声乳化手术联合人工晶状体植入术为C组。结果显示年龄与性别对AMD进程影响差异无统计学意义。而三组中C组的logMAR视力、视功能、生存质量均好于其余两组，B组logMAR视力、视功能、生存质量优于A组且B组早期患者优于晚期患者，差异有统计学意义。说明白内障手术可以提高白内障合并AMD患者的预后，不仅提高视力，主观视觉、周边视野均有改善。同时也表明在早中期患者黄斑功能部分受损时仍可在手术中获益。C组预后最好说明白内障手术对仅患白内障的患者疗效最佳^［12］。
2　如何在白内障手术中降低AMD的风险
2.1　手术方式　目前临床采用的白内障手术常为白内障囊外摘出术和超声乳化白内障吸出术。近年的微创超声乳化白内障手术把切口由白内障囊外摘出术的11.0 mm缩小到2.2~3.0 mm，甚至到1.5~1.8 mm^［13］，这带来许多好处，其中超声乳化术减少早期炎症反应可能降低白内障术后加速AMD进程的风险。所以除一些特殊情况外，建议尽可能采用超声乳化术。许多研究也证实超声乳化术可以改善白内障合并AMD患者视力的预后，并且对AMD的进展没有显著影响。另外，LEE等^［14］研究发现，术前AMD的无黄斑渗出的时间会影响患者手术的预后。术前无黄斑渗出时间超过12个月的患者术后再发生黄斑渗出的几率为11.1%，而术前无黄斑渗出时间少于12个月的患者术后再发生黄斑渗出的几率为52.4%。并且研究还发现术后再发生黄斑渗出患者的视力预后差于未发生者。所以术前的无黄斑渗出时间长短与患者术后视力预后密切相关，要尽力稳定患者黄斑渗出情况以提高治疗效果。
2.2　药物治疗　抗VEGF的应用对患者术后疗效也有很大提高。对于湿性AMD患者来说视网膜和脉络膜病理性血管生长可引发一系列临床病理改变，如玻璃体出血、视网膜下出血、牵拉性视网膜脱离等，这些改变严重威胁患眼视力和白内障术后视力。而这些病理性血管的产生与眼内表皮生长因子浓度密切相关。所以对于湿性AMD合并白内障患者来说白内障手术前后使用抗VEGF药物必不可少。同样LEE等^［14］对湿性AMD白内障手术患者使用抗VEGF药物的疗效进行研究，发现术前和术后使用抗VEGF的患者术后视力要好于未使用者。ROSENFELD等^［15］研究也证实了使用抗VEGF对患者手术预后有益。而对于抗VEGF对患者术后AMD进程的影响的研究结果表明，使用抗VEGF药物没有增加患者围手术期AMD的恶化或术后黄斑渗出再发生的风险^［16］。不同抗VEGF药物可能疗效不同。雷珠单抗（Ranibizumab，Lucentis)是一种对VEGF-A有高度亲和力的抗体，它能有效治疗AMD中脉络膜新生血管，即减少血管内皮细胞增殖和降低血管通透性，抑制新生血管的生成。研究显示它不仅能够避免激光对视网膜的损害还可以辅助或单独治疗难以界定及隐匿病灶并防止复发。另外哌加他尼钠（Pegaptanib，Macugen)是一种特异结合分子靶点的寡核苷酸，它可特异性结合VEGF165亚型的聚乙二醇共轭核苷酸，阻止它与细胞表面的受体结合。有报道称玻璃体内注射Macugen能抑制新生血管生成，但不影响正常血管的生长，相比较注射VEGFR1的Fc片段，它作为一个诱导受体会与所有的VEGF亚型结合，同时抑制了病理性及生理性的血管形成。贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)是一种能结合所有活性形式的VEGF-A的单克隆抗体，2004年被FDA批准用于治疗转移性结直肠癌，该药现已被广泛用于治疗CNV^［17］。贝伐单抗可使患者视力提高，黄斑厚度恢复。目前还没有发现严重不良反应。如今新药阿柏西普（Aflibercept）备受瞩目，作为一种新型抗血管生成药，是目前为止唯一抑制VEGF-B和PIGF的重组VEGF的受体蛋白，且血清半衰期约18 d，高于贝伐单抗和雷珠单抗^［18］。且OKUMA等^［19］临床研究表明阿柏西普可对typical AMD(tAMD)起到有效控制作用。但其远期效果需进一步探讨。国产的康柏西普（Conbercept）也作为新一代的抗VEGF药物获得了国际的认可，其重组蛋白FP3蛋白有效竞争了VEGF与受体结合使新生血管生长受到抑制达到治疗AMD的目的，LI等^［20］对其疗效和安全性进行了临床试验，结果证明是有效和可耐受的。四种药物对湿性AMD均有效果，可按病情使用提高患者预后。
2.3　人工晶状体的选择　白内障术后植入的人工晶状体的设计也是术后避免AMD进展同时获得良好预后视力的一个研究热点。人工晶状体作为人晶状体的替代品，研究由来已久。从植入方式到制作材料再到功能改进，人工晶状体研究日新月异。在此主要探讨在不促进患者AMD进展的同时获得最好的视力预后。首先是光阻断晶状体，光毒性作为AMD的一个危险因素，在20世纪80年代即研究出阻止潜在危害紫外线照射到视网膜的UV阻断型人工晶状体，20世纪90年代有人提出人工晶状体也要阻止紫色光，研究认为紫色光辐射也会带来视网膜光毒性^［7］。从而产生了蓝光阻止型晶状体。然而虽然蓝光阻止型人工晶状体可以阻止紫外光和紫外线的射入，但MAINSTER等^［21］研究表明蓝光阻断晶状体会降低视觉感受的同时不会增加有效的保护，并且还有研究证实它对生物节律有一定影响^［22］，而蓝光毒性作为假说未被有效证实。所以光谱阻断型晶状体仍有待研究。还有一种折叠型人工晶状体，可以有效降低手术切口，而手术切口会造成术后散光发生，所以折叠型人工晶状体更加安全，对视力预后更好，有学者证实一种疏水性丙烯酸人工晶状体对干性AMD的预后有益^［23］。另外还有可植入式微型望远镜式人工晶状体，可将图像放大为患者提供单眼放大视力以提高生活质量适用于AMD患者，并且BOYER等^［24］对有AMD患者进行了60个月的跟踪发现可植入式微型望远镜人工晶状体可提高BCVA且对年龄小的患者更有效。
3　结语
    总之，白内障手术方式、手术时机、术前黄斑区的渗出状态和稳定性以及联合抗VEGF的治疗次数，药物选择等对AMD的进展影响较大，随着术式进步、人工晶状体发展和新的药物研制，将会进一步降低AMD进展的风险，从而提高合并AMD患者白内障手术的安全有效性，为患者提供和维持稳定的有用视力和良好的视功能。