《眼科新进展》  2017年1期 69-71   出版日期：2017-01-05   ISSN:1003-5141   CN:41-1105/R
玻璃体内注射雷珠单抗在视网膜色素变性并发黄斑囊样水肿治疗中的应用


    视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）是一种慢性、进行性、遗传性、营养不良性视网膜退行性病变，其特点是光感受器（主要是视杆细胞）受损和色素上皮营养不良，主要表现为慢性进行性视野缺损、夜盲、色素性视网膜病变和视网膜电流图异常，最终可导致视力下降［1］。世界范围患病率约为1∶5000，我国群体患病率约为1∶3500。在RP患者中，有10%~20%的患者合并发生黄斑囊样水肿（cystoid macular edema,CME），合并有CME的RP患者视力更是急剧下降［2］。其发生机制至今不明，目前临床治疗仍未达成共识。雷珠单抗是第二代人源化抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)重组鼠单克隆抗体片段，能与所有活性的VEGF-A结合，防止其与VEGFR1和VEGFR2结合，从而减少血管内皮细胞增殖和降低血管通透性，抑制新生血管的生成。近年来，在糖尿病引起的CME及静脉阻塞引起的CME的治疗中疗效显著。我们在临床中应用雷珠单抗治疗RP合并CME取得较好的疗效，现报告如下。
1　资料与方法
1.1　一般资料　回顾性分析2014年1月至2015年6月就诊于我院眼科，经视力、眼底、电生理、光学相干断层扫描等检查确诊的RP合并CME患者6例10眼，其中男4例（7眼），女2例（3眼）；排除患有其他影响预后的眼病及系统性疾病的患者。
1.2　玻璃体内注射方法　所有患者均告知手术方法及术后可能出现的并发症，在取得患者的知情同意后进行手术。术前3 d滴左氧氟沙星眼液，每天4次。玻璃体内注射在手术室内进行，具体步骤为：表面麻醉后冲洗结膜囊，距角膜缘3.5 mm处睫状体平坦部进针，玻璃体内注入雷珠单抗（诺华公司，美国）0.1 mL（含雷珠单抗1 mg），术后常规护理，随诊中黄斑水肿反复者，1个月后可重复注射，注射剂量仍为0.1 mL。
1.3　随访　注射后随访不少于12个月，于注射后2周、1个月、3个月、6个月、12个月时记录患者的最佳矫正视力，同时使用OCT(德国海德堡，Spec-TR-03940)测量黄斑中心凹视网膜厚度（central macular thickness，CMT）的改变，使用黄斑区多焦电生理(multifocal electroretinogram,mERG)仪（德国罗兰，RETI-PortIIIscan21）观察峰值的变化，并与注射前作对比。并随访治疗过程中可能出现的高眼压及眼内炎等并发症。
2　结果
2.1　一般情况　本研究共纳入6例(10眼)RP合并CME的患者，年龄21～45岁，平均34.17岁，术后随访12～18个月，平均注射雷珠单抗的次数为2.5次（1～4次）。注射前视力为5/400～20/200；注射后12个月视力提高为10/200～10/50（见表1）。
2.2　CMT的变化　注射前平均CMT为526.8 μm，注射后2周、1个月、3个月、6个月、12个月分别为178.5 μm、202 μm、221.7 μm、243.8 μm、192.4 μm（见表2）。可以看出大部分患者需要重复注射的时间都在首次注射后的3~6个月，12个月时基本稳定。
2.3　黄斑区mERG峰值的变化　注射前所有患眼均可见CME，mERG的峰值消失；注射后CMT均有一定程度的变薄，mERG的峰值有所恢复；注射后6个月有些有反复，再次注射仍有效果，注射后12个月基本稳定，其中9眼mERG的峰值基本恢复正常（图1），1眼改变不明显。

2.4　并发症　注射后一过性眼压升高2眼，前房穿刺后眼压恢复正常，未见再次升高。余未见其他并发症发生。


3　讨论
    有研究表明，有10%~20%的RP患者合并发生CME［2］。目前，还没有有效的治疗RP合并CME的方法。已报道的治疗RP合并CME的方法有：全身或局部的碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺和多佐胺）、全身或玻璃体内应用皮质类固醇激素（曲安奈德、去炎松、地塞米松）、激光光凝。然而临床效果不一：有研究者认为口服乙酰唑胺治疗可以提高患者视力，减少眼底荧光血管造影时的血管渗漏、减少视网膜厚度［3-7］。而另外一些研究未能产生类似的效果，这限制了碳酸酐酶抑制剂在临床上的应用［8-9］。另外有学者报道玻璃体内注射曲安奈德对RP合并CME有效，但此种方法作用时间短，还可能会引起激素性青光眼、激素性白内障、眼内炎甚至视网膜脱离等并发症［10-11］。另有报道使用异体组织埋藏治疗RP，但之后未见持续性报道［12］。
    之所以没有有效的治疗方法，是因为目前RP合并CME的机制还不明确。有研究认为视网膜水肿可能是外层视网膜变性的炎症反应；而另外一些研究表明，黄斑处玻璃体切线方向牵拉可能是导致RP患者出现CME的原因，并基于该学说对RP合并CME的患者进行玻璃体切割术［13］。也有学者猜测继发于RP的CME,其机制可能是视网膜色素上皮的泵功能受损导致视网膜的血-视网膜屏障发生障碍，内皮细胞的有丝分裂增强，血管渗透性增加，致使液体在黄斑区聚集，从而引起CME［14］。过去的几年里，VEGF抑制剂越来越受到重视，国外研究有个案报道使用VEGF抑制剂贝伐单抗、雷珠单抗等对RP合并的CME有较好的治疗作用［15-20］。而雷珠单抗作为抗VEGF抑制剂的代表，在我们的试验中显示出对继发于RP的CME有非常好的治疗作用，也证实了RP合并CME的发病机制中血管内皮渗漏的因素占很重要的地位。
    总之，玻璃体内注射雷珠单抗是损伤较小，行之有效的治疗RP合并CME的新方法，未来需要更大样本和更长时间的研究来证实其临床有效性。