《眼科新进展》 2021年11期
1001-1005
出版日期：2021-11-05
ISSN:1003-5141
CN:41-1105/R
解读“2021欧洲Graves眼病医疗管理指南”
Graves眼病（GO），又称甲状腺相关性眼病，是Graves病的主要甲状腺外表现，是一种免疫系统攻击眼部的自身免疫性疾病，其发病率较低，据统计，男性每年每10万人中有0.54人患病,女性每年每10万人中有2.67~3.30人患病；其中轻症患者中病情继续发展的只占5%~ 6%［1-3］。但即使是轻症GO也会影响患者生活质量［4-6］,并对社会公共卫生健康成本造成一定负担［7］。在GO治疗过程中，眼部异常并不能完全跟随甲状腺疾病的改善而改善，因而GO患者的管理和治疗需更加规范地进行。“2021欧洲Graves眼病医疗管理指南”（以下简称指南）详细介绍了最新的GO管理方法，本文将对该指南进行解读，旨在为广大医务工作者进一步提高GO的诊断和治疗水平，以更好地服务于广大眼病患者提供参考。
1 GO的定义和发生机制
GO是一种免疫介导的炎症性疾病，常导致眼外肌和眶内脂肪扩张，其常伴随着甲状腺疾病的发生而发生［8］。眼肌周围的成纤维细胞、眼球后脂肪组织的脂肪细胞和成纤维细胞的细胞膜上有促甲状腺激素受体（TSHR）。TSHR受遗传或其他内源、外源因素的影响发生改变，导致B淋巴细胞产生针对TSHR的抗体（TSHR-Ab），两者结合会导致甲状腺功能亢进，进而引发甲状腺毒症，甲状腺滤泡细胞增生还会导致腺体肿大。而T细胞会作用于上述有TSHR的细胞，分泌细胞因子，刺激这些细胞增生，分泌糖胺聚糖和表达主要组织相容性复合物(MHC classⅡ)抗原，导致细胞纤维化和体积增大［9］。
2 GO的分类
指南使用临床活动评分（CAS）来评估GO的临床活性，GO按照评分高低分为活跃期和非活跃期，CAS检查包括7项共7分，CAS评分≥3分时定义为活跃期。眼球突出>2 mm、任意方向眼球运动极限降低> 8°、在1~3个月内视力下降≥1 Snellen图表线,都有助于协助诊断GO在活跃期。
GO的严重程度参照欧洲Graves眼病专家组（EUGOGO）的分类标准，分为轻度、中重度和极重度3种类型，其中，轻度GO诊断标准为：(1)轻微眼睑退缩（<2 mm）；(2)轻度软组织受累；(3) 眼球突出<3 mm； (4)短暂复视或无；(5)人工泪液能缓解暴露角膜的不适。中重度GO诊断标准为：(1)眼睑退缩(≥2 mm)；(2)中度或重度软组织受累；(3)眼球突出≥3 mm； (4)不稳定的或持续的复视。极重度GO诊断标准为：并发视神经病变（DON）威胁视力，或并发角膜损伤，或合并其他不常见的并发症，如眼球半脱位、脉络膜损伤等。3 GO的诊断
GO的诊断应结合患者的主诉和检查结果进行，随访评估应在每次干预治疗后的固定时间进行。建议采用最新修订的综合指数［10］： (1)眼球突出(表现为眼部干燥、砂砾感、畏光、流泪、视物模糊)；(2)眶周软组织炎症和充血(结膜充血、眼睑肿胀)；(3)眼外肌受累(眼球运动疼痛、眼球运动受限和复视)。GO的客观检测标准为：（1）眼睑退缩≥2 mm；（2）CAS评分降低≥1分(不包括患者主观报告的自发或凝视引起的疼痛)；（3）眼球突出≥2 mm；（4）任意方向眼球运动极限降低>8°。单眼特征改善≥2项且另一眼没有恶化可视为治疗有效。眼压、眼眶容积评估、MRI和TSHR-Ab等检查结果可作为次要参考。患者完成疗程后3个月需进行再次评估［11］，如有需要，6个月后也可复查。
4 GO的危险因素
相比于2016年美国甲状腺协会总结的GO危险因素［12］，本指南着重强调了吸烟和放射性碘（RAI）治疗增加Graves病患者患GO的风险。吸烟会导致免疫抑制治疗效果减弱或延迟，因此，无论GO是否存在，所有Graves病患者都应被督促戒烟［3,13-14］。RAI治疗会影响GO患者病情的新发或进展［15-19］，相关进展可通过伴随的短期口服强的松(0.1~0.2 mg·kg-1为起始剂量，6周后逐渐减少并停用)来预防［16,18,20-21］。需要注意的是，本指南新增高胆固醇血症为GO的潜在危险因素，由于胆固醇的促炎作用，高胆固醇血症的GO患者糖皮质激素治疗的效果不佳［22］，他汀类药物可用于该类患者的治疗。
5 GO的治疗与分层管理
GO的治疗方案应针对每位患者单独设计，每位患者都需戒烟并接受眼局部护理，同时治疗甲状腺疾病。常规眼部护理可使用人工泪液、戴太阳镜或让床头略微抬高入睡。夜间可使用眼膏在不完全闭眼的情况下保护角膜。轻度GO患者可通过服用抗甲状腺药物和人工泪液进行控制。对于那些有可能发生严重并发症的GO患者，如并发限制性斜视或DON者，在其发病前进行鉴别至关重要。甲状腺功能亢进患者使用RAI治疗并有GO危险因素或已有活跃期轻度GO者，可用糖皮质激素预防和治疗［23］。不同类型的GO采用的治疗方案有所不同，主要包含眼部护理、药物治疗、放射治疗、康复手术等。
5.1 眼部护理 GO患者常伴有眼表炎症和干眼［24-26］。GO患者的眼部病变会导致泪膜渗透性改变［27-29］。GO导致的干眼可于白天滴用人工泪液，晚上使用眼胶/眼膏，或配戴湿房眼镜辅助，以防止角膜夜间干燥。
5.2 药物治疗、放射治疗、康复手术 选择药物治疗、放射治疗或康复治疗取决于患者的临床表现和GO的严重程度。药物治疗中，治疗GO的一线药物为霉酚酸钠和糖皮质激素。对于中重度GO患者，推荐联合静脉注射甲基强的松龙(中度累积剂量4.5 g,12周)+霉酚酸钠（0.72 g·d-1，持续24周）。如没有肠溶霉酚酸钠，则给予霉酚酸酯(1 g霉酚酸酯相当于0.72 g钠制剂)。在中重度GO表征严重 (包括持续/不稳定复视、严重软组织受损)者，也推荐较高剂量的甲基强的松龙(静脉累积剂量7.5 g)单一治疗作为替代。如不能采用静脉注射，可采用以下方案：口服强的松/泼尼松12周，初始剂量0.20 g·d-1，逐渐降低为每周0.01 g（累积剂量为4.00 g）［30-31］。糖皮质激素使用禁忌证有：（1）病毒性肝炎史；（2）肝功能障碍；（3）严重的心血管疾病；（4）精神疾病；（5）未经控制的糖尿病和高血压。
利妥昔单抗作为二线治疗药物，按常规剂量(一次500 mg注射)或更低剂量(一次100 mg注射)可显著减轻GO患者眼部炎症反应，但此法不推荐给具有并发DON潜在风险的患者［32-33］。
GO的眼眶放射治疗在改善复视和屈光方面更加有效，并可协同增强口服糖皮质激素的作用［34-35］，通常方案为20周内每周1 Gy［36］。在眼眶放射治疗期间，应避免眼部症状加重，可给予口服低剂量强的松进行控制。眼眶放射治疗应避免给予合并高血压或糖尿病视网膜病变或年龄小于35岁的患者［37］。
在GO的非活跃期，残余畸形(眼球突出、眼睑退缩、眼睑和眶周浮肿、斜视、眼球前后节张力大和复视)可通过局部减压、眼科整形和斜视手术等联合治疗［38］。
5.3 GO不同分型治疗推荐
5.3.1 轻度GO 轻度GO患者的治疗主要采取眼部护理，降低进一步发展的危险因素。如对患者生活质量的影响超过治疗风险时，可静脉注射糖皮质激素。轻度GO 患者可口服硒6个月，每日2次，每次100 μg，能明显改善患者的生活质量，减少眼损伤并减缓疾病进展［39］。通常不建议轻度GO患者口服皮质类固醇，可考虑注射肉毒毒素减少上眼睑回缩。对于非活跃期轻度GO患者则应考虑康复手术［40］。
5.3.2 中重度GO 大剂量全身糖皮质激素是中重度活跃期GO患者的一线治疗方法［41-42］，具有强大的抗炎和免疫抑制作用［43-44］。静脉注射比口服糖皮质激素更有效（77%~88% vs. 51%~63%），且耐受性更好［45-46］，可采用甲基强的松龙每周注射12次，累积剂量4.50 g(6次×0.50 g，接着6次×0.25 g)［46］。除威胁到视力的GO外，单次静脉给药不应超过0.75 g，每疗程累积剂量不应超过8.00 g。如须选择口服糖皮质激素治疗，可选用100 mg·kg-1或1 mg·kg-1固定剂量的强的松龙，之后每周逐渐减少5~10 mg直至停药(4~6个月)。口服糖皮质激素联合眼眶放射治疗或非甾体免疫抑制药物(如霉酚酸酯或环孢素)能提高疗效。
对于有全身糖皮质激素应用禁忌证的患者，可以考虑局部应用糖皮质激素。下外侧象限眶内注射醋酸曲安奈德(4周注射40 mg)可减轻复视或减轻眼外肌的水肿［47］ ，结膜下上眼睑注射曲安奈德(1~3周注射20 mg)可使发病时间短的GO患者的上眼睑有效回缩［48］，但需注意该疗法有升高眼压的风险［49-50］。霉酚酸盐竞争性地可逆地抑制肌苷单磷酸脱氢酶，导致B细胞产生的抗体减少，并对B细胞和T细胞产生双重抗增殖作用［51］。试验表明，单一使用霉酚酸钠（每日1 g，连续24周）比单一静脉注射糖皮质激素更有效［52］。另外，静脉注射糖皮质激素和霉酚酸钠合用的方法为甲基强的松龙12周+霉酚酸钠0.72 g·d-1 24周。与单一药物治疗相比，联合治疗没有增加感染和肝毒性的风险。低剂量的霉酚酸钠和静脉注射甲基强的松龙的联合疗法既安全又经济。如不能进行静脉注射，可采用口服糖皮质激素治疗，与环孢素合用可以参考以下方案：环孢素(初始剂量:5.0~7.5 mg·kg-1·d-1)和口服强的松龙(初始剂量:50~100 mg·d-1)，需注意该方案可能会导致各类短期或长期副作用，包括肝毒性、心血管疾病和继发性糖尿病。
除糖皮质激素和有关联合疗法外，指南还列举了如硫唑嘌呤、替妥木单抗、利妥昔单抗、托西珠单抗等一些新型的、具有临床前景的治疗方案。硫唑嘌呤单药治疗GO无效［53］，但研究显示，其联合低剂量糖皮质激素时治疗有效［54］，与单纯口服糖皮质激素相比，联合治疗可降低糖皮质激素停药后的复发率。替妥木单抗作为一种新药对GO有效，但对于其使用剂量的研究尚未进行，尚缺乏全面的长期疗效和安全性评估数据，需继续研究。利妥昔单抗在无后续治疗的情况下，无论使用高剂量（2000 mg）还是低剂量（100 mg）都对中重度GO有效。但也有研究表明，利妥昔单抗虽有助于一些使用激素治疗难愈的长期患病的中重度活跃期GO患者，但作用有限，不能替代糖皮质激素治疗［55］。我们认为，利妥昔单抗对GO的疗效仍未确定，仍需进一步探究最佳剂量、给药频次和给药途径，临床医师使用时应谨慎。托西珠单抗对GO的软组织感染恢复有效，能明显改善眼球突出，可用于糖皮质激素耐药的中重度GO患者炎症体征的快速消退。眼眶放射治疗联合静脉注射糖皮质激素对GO眼肌功能障碍者十分有效。上述治疗方案在指南中被视为二线治疗方案。治疗方案的选择需要综合考虑患者个体情况。对于儿童和糖皮质激素耐受的患者，临床医师治疗时需考虑大剂量静脉注射类固醇可能引发的肝衰竭等。
眼部减压手术可用于中重度GO患者的治疗，局部治疗(角膜修补术、角膜贴片或胶粘术)可与临时措施同时使用，以保护角膜表面损伤或纠正角膜过薄，从而降低在随后的减压手术中发生眼球自发穿孔或术源性穿孔的风险。
硫唑嘌呤、替妥木单抗、利妥昔单抗、托西珠单抗不仅可作为糖皮质激素治疗效果不佳时的备选药物，在进行进一步研究后，更有望成为GO的一线治疗药物，但仍需开展大样本高质量的临床研究来提供更多的循证医学依据［55］。
5.3.3 极重度GO 极重度GO患者视力已明显受到威胁，易并发DON和暴露性角膜炎，需要立即治疗。并发DON后患者的一线治疗方法是连续3 d大剂量静脉注射甲基强的松龙(单次500~1000 mg)［56-57］，如无有效反应或视力恶化，则必须进行紧急眼眶减压手术。当发生严重的角膜外露(溃疡)或角膜损坏时，可行眼睑修补术、角膜修补术、眼睑延长术、眼外肌萎缩术、胶粘术、移植术，并结合抗生素治疗保护角膜，眼眶减压术可用于治疗眼球半脱位。
6 病毒流行期GO的治疗
本指南特别指出了病毒流行期间GO的治疗管理方案。轻度GO患者应接受常规的局部治疗,并应敦促患者戒烟，以防止GO病情恶化［58］。对于中重度活跃期GO患者，糖皮质激素等免疫抑制剂可使患者更容易并发肾上腺衰竭，进而提高病毒（可能包括COVID-19）的感染风险和死亡率［1，59］。此外，临床医师需意识到地塞米松或甲基强的松龙或托西珠单抗现在已经成为COVID的治疗用药［60-61］。
目前尚无关于在当前冠状病毒大流行期间静脉注射糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗GO的研究。随着人群持续接种疫苗，与免疫抑制相关的风险将逐渐降低。轻度GO患者的治疗可在家中进行，严格遵守社交距离、防护和卫生规则。极重度GO患者无论何种情形都应予以紧急处理。
7 结论
指南将甲基强的松龙与霉酚酸钠的联合应用推荐为中重度活跃期GO的治疗方法。替妥木单抗、利妥昔单抗、托西珠单抗在GO患者的未来管理中具有广阔应用前景，如对传统疗法不耐受或耐药者可考虑使用。但由于并未进行大型严格的测试，目前未有确切用药标准和安全性指标，临床应用受限。本指南明确了GO的诊断治疗管理，给广大医师提供了一定的借鉴和指导，但在实际临床工作中，仍须根据患者的综合条件设计合理的诊疗措施。在冠状病毒流行期间，对GO的分诊需做到及时、准确，在特殊时期便捷患者。